盐酸四咪唑是一种重要的兽用驱虫药,具有广泛的医药工业应用。1996年,郑博、苗成刚等人在《盐酸四咪唑合成工艺及后处理技术的研究》中公开了一种制备盐酸四咪唑的方法。该方法通过一系列操作工序,利用环氧苯乙烷和乙醇胺作为原料,经过加成、成盐、氯化、环合、精制等步骤制备盐酸四咪唑。然而,这种方法在氯代步骤中会产生大量副产物,操作难度较大,收率较低,不适合工业放大生产。
CN103242347B公开了一种新的盐酸四咪唑制备方法,其特点如下:
一、将摩尔比为1︰(4.5~5.5)的环氧苯乙烷和乙醇胺加入反应瓶中,在40~80℃下加热反应2~4小时,过滤得到加成产物;
二、向步骤一得到的加成产物中加入有机溶剂和路易斯酸a,在20~30℃下加入摩尔比为1︰(2~2.6)的二氯亚砜,然后升温到40~60℃,反应2~4小时,过滤得到氯化产物;
三、向步骤二得到的氯化产物中加入去离子水,加热到80~90℃,滴加NaOH溶液,调节体系的pH至2~2.3,反应4~6小时后再滴加浓HCl,调节体系的pH至1.5~3,然后加入硫脲,加热回流6~9个小时,冷却至0℃后析出环合产物;
四、依次将步骤三得到的环合产物、浓HCl和路易斯酸b加入反应瓶中,加热至40~60℃,反应1~4小时后降温至15~20℃,然后加入NaOH溶液,调节体系的pH至9~11,保温25~35分钟,再升温至60~70℃,保温10~20分钟后降温至析出四咪唑产物;
五、向步骤四得到的四咪唑产物中加入去离子水,在25~35℃下滴加浓HCl,调节体系的pH至3~4,然后升温至60~70℃保持10~20分钟,冷却至20℃以下析出盐酸四咪唑。
其中,浓HCl的质量浓度为25%~35%;步骤二中的有机溶剂可以选择苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿;步骤二中的路易斯酸a可以选择三氯化铁、四氯化钛、氯化锌、二氯化镁、氯化锂或三氯化磷;步骤四中的路易斯酸b可以选择三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、氯化锌、二氯化镁、氯化亚锡、氯化锂或三氯化磷。