4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐是一种重要药物，其合成方法备受关注。本文将详细介绍合成4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐的步骤，为读者提供了制备这一化合物的指南。
背景：4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐是重要医药中间体。有文献报道以氰乙酸乙酯为料，经酯化、氨解和偶联反应制得2-脒基-2-苯偶氮基乙酰胺盐酸盐，再还原制得2-脒基-2-甲酰胺基乙酰胺盐酸盐，在此步反应中使用大量无水乙醚和95％乙醇，然后在170 ℃油浴上直接加热环合制备4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐。该法成本高，纯化困难。也可以2-脒基-2-苯偶氮基乙酰胺盐酸盐为原料经还原和环合反应制得4-甲酰胺基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐，然后酸性水解，用乙醇-乙醚精制得4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐，收率为27％。
具体合成：
以价廉易得的氯乙酸为起始原料，经氰解、酯化、氨解和偶联反应制得2-脒基-2- 苯偶氮基乙酰胺盐酸盐，2-脒基-2-苯偶氮基乙酰胺盐酸盐经还原和环合所得产物不经分离直接酸性水解，以二甲苯精制得4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐，收率为38％。部分步骤如下：
（1）2-脒基-2-苯偶氮基乙酰胺盐酸盐（2）
将苯胺（12.2 ml，0.13 mol）溶于6 mol／ L HCl（75 ml）中，于5 ℃以下加入亚硝酸钠（10 g，0.14 mol）溶于水（58 ml）的溶液，在5℃以下反应5 min。加尿素（2 g）分解过剩的亚硝酸，将反应液倒入炘脒基乙酰胺盐酸盐（3）（18 g，0.18 mol）溶于水（87 ml）的溶液中。用饱和乙酸钠溶液调pH约为4，析出黄色针状结晶。冰箱中放置过夜，过滤，用少量水洗涤，干燥，得2（28.5g，91 ％），mp198.5～199.5 ℃。
（2）4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐（1）
锌粉（15 g，0.23 mol）和88％甲酸（67.5 ml）混合，在搅拌下分批加入2（7.5 g，0.03mol）至偶氮物颜色褪去。过滤除去锌粉，并用少量甲酸洗涤。滤液回流8 h，减压蒸去过量的甲酸，加水（250 ml）使其溶解，通硫化氢气体至沉淀完全。过滤，滤液减压蒸至近干，加入2 mol／L HCl（50 ml），回流15 min，减压蒸干。用95％乙醇（50 ml）溶液，加乙醚（50 ml）析出结晶，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得粗品1（2.6 g），用二甲苯精制得1（2.1 g，38.9％），mp 251 ～ 253 ℃。
应用：合成3-取代-4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸及其衍生物
赵临襄等人根据咪唑四嗪酮类抗癌药物构效关系研究结果,以替莫唑胺和米托唑胺为先导化合物,设计合成了10个3-取代-4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸及其衍生物。以4-氨基咪唑-5-甲酰胺盐酸盐为起始原料,经酰化、重氮化环合得到咪唑四嗪酮环,再经3位和8位官能团转化,得到目标化合物。合成路线如下：
参考文献：
[1]赵临襄,王静丽,代现平等. 3-取代-4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物的合成及其抗癌活性研究(英文) [J]. 中国药物化学杂志, 2001, (05): 17-23.
[2]庞华,张君仁,帅翔等. 4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 1999, (08): 41-42. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.1999.08.017
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