如何制备2,5-二氯烟酰胺并应用于农药中间体的合成? ¹

背景及概述^[1-2]

2,5-二氯烟酰胺是一种常用的医药中间体，可以通过2,5-二氯烟酸先制备2,5-二氯烟酰氯，然后与氨酰化得到。有研究表明，它可以用于制备农药中间体2，5-二氯-3-氟吡啶。

制备^[1]

将2,5-二氯烟酸(810.30mg,4.22mmol)溶解在二氯甲烷(8.0mL)中，氮气保护下将草酰氯(0.80mL,9.50mmol)加入到反应液中，然后将DMF(0.03mL，0.40mmol)缓慢滴加到反应体系，并在室温下搅拌反应2小时。接着在30℃减压浓缩除去DCM，并向其中加入THF(5mL)，冰浴降温至0℃，再向其中加入浓氨水(6.2mL,26％)，然后转移至室温搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液后再用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到目标化合物为白色固体(780mg,97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:191.1[M+H]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.56(d,J＝2.6Hz,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,2H),7.87(s,1H)。

应用^[2]

2，5-二氯-3-氟吡啶是一种重要的农药、医药中间体，具有广阔的市场前景，是合成农药炔草酯的关键中间体。CN201210009336.5公开了一种合成2，5-二氯-3-氟吡啶的新方法。该方法首先利用2，5-二氯-烟酰胺在次溴酸钠或者次氯酸钠的作用下经过霍夫曼降解得到2，5-二氯-3-氨基吡啶，然后将2，5-二氯-3-氨基吡啶与氟硼酸和亚硝酸钠经过重氮化反应制备2，5-二氯-3-氟吡啶。该方法大幅度提高了2，5-二氯-3-氟吡啶的收率，最高可达67%以上；同时避免了使用价格较贵的2，3，5-三氯吡啶作为原料，以及昂贵的氟化剂，从而降低了2，3-二氟-5-氯吡啶的合成成本。此外，该方法反应步骤简单，反应过程温和，易于控制。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810335919.4 流感病毒复制抑制剂及其用途

[2] CN201210009336.5一种合成2，5-二氯-3-氟吡啶的新方法