如何制备和应用2，5-二氯烟醛? ¹

背景及概述^[1]

2，5-二氯烟醛是一种常用的医药合成中间体。当接触到2，5-二氯烟醛时，应采取相应的应急措施，如将患者移到新鲜空气处、用肥皂水和清水冲洗皮肤、用流动清水或生理盐水冲洗眼睛，并立即就医。

制备^[1]

2，5-二氯烟醛的制备方法如下：将4-氯-丁-3-烯腈（2.25g，22.3mmol）溶解在二甲基甲酰胺（8.6mL）中，然后加入磷酰氯（10.4mL，111mmol）。将反应混合物加热至100℃并保持过夜，然后冷却至0℃并用水淬灭。通过二氯甲烷萃取得到产物，再用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩。最后，从己烷中重结晶得到2，5-二氯烟醛。

应用^[1]

2，5-二氯烟醛可用于医药合成中间体的制备。例如，制备化合物（2，5-二氯-吡啶-3-基）-乙酸甲酯的具体步骤如下：

1）在环境温度下，将原甲酸三甲氧基酯（5.47mL，50mmol）中缓慢加入二苯基膦氯化物（11.0g，50mmol）。在反应混合物固化后，加热至110℃并保持2小时。然后冷却至环境温度并从甲苯和水中重结晶，得到二甲氧基甲基二苯基氧化膦（12g）。

2）在-78℃的四氢呋喃（100mL）溶液中加入二异丙基胺（1.21mL，9.0mmol）和正丁基锂（3.45mL，2.5M的己烷溶液，9.0mmol）。在-78℃下搅拌20分钟，然后在0℃下搅拌15分钟，最后冷却至-110℃。向冷却的反应混合物中加入二甲氧基甲基二苯基氧化膦（2.18g，8.0mmol）和2，5-二氯烟醛（1.37g，8.0mmol）的四氢呋喃（15mL）溶液，并保持反应温度低于-10℃。在-110℃下搅拌45分钟，然后用水淬灭，用乙醚萃取并用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得残余物与甲苯共沸，然后溶解在四氢呋喃（80mL）中，并在环境温度下用叔丁醇钾（0.97g，9.0mmol）处理。搅拌2小时后，用1N盐酸处理深色溶液，并用乙醚萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。最后，在硅胶上进行色谱分离，得到目标化合物（0.61g）。

主要参考资料

[1] US20040092529  Methods of using piperazine derivatives