本文旨在探讨利用3-羟甲基苯硼酸合成Pacritinib的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：3-羟甲基苯硼酸，英文名称：3-(Hydroxymethyl)phenylboronic acid，CAS：87199-15-3，分子式：C7H9BO3 ，外观与性状：灰白色粉末。3-羟甲基苯硼酸可用于合成3-羟甲基苯硼酸。
Pacritinib 是一种JAK2(Janus kinase 2)和 Fms 样酪氨酸激酶-3(Fms-like tyrosine kinase 3.FLT3)抑制剂。JAK2属于JAK家族成员中的一种,是非受体酪氨酸激酶,JAK2与信号转导及转录激活子(Signal transducer and activator of transcription,STAT)共同参与细胞因子的信号转导,调控下游信号的产生。
应用：合成Pacritinib。
（1）合成路线一：
该合成路线总步骤为9步，为汇聚式路线，由中间体 4 和中间体9经芳香亲核取代反应生成中间体 10，中间体 10 经复分解反应成中间体 11，中间体11 与四氢吡咯反应得到目标物Pacritinib，其中中间体4原料2，4-二氯嘧啶和3-羟甲基苯硼酸经Suzuki-Miyaura反应生成中间体3,中间体3经Williamson醚合成反应得到。中间体9由2-羟基-5-硝基苯甲醛和1，2-二氯烷经Williamson醚合成反应生成中间体6,中间体6经醛基还原、Williamson 醚合成和硝基还原得到。
（2）合成路线二：
世界专利WO2007058627报道了 Pacritinib 的合成路线，该合成路线与“合成路线一”类似，所使用的起始原料都是 2，4-二氯嘧啶、3-羟甲基苯硼酸和2-羟基-5-硝基苯甲醛。四氢吡咯的引入时机不同，该路线在汇聚式路线的上游阶段就将四氢吡咯引入生成中间体 12，中间体 12 经硝基还原后再与中间体4发生芳香亲核取代生成中间体 14,最后经烯烃复分解反应将两个末端烯烃偶联得到终产物 Pacritinib。其他的不同之处只是个别反应条件的改变，如在硝基还原反应中，该路线中使用二水合氯化亚锡做还原剂，“合成路线一”使用铁粉做还原剂:烯烃复分解反应中使用三氟乙酸调节 pH，“合成路线一”使用盐酸:醛基还原反应中使用甲醇做溶剂“合成路线一”使用四氢呋喃做溶剂等。
（3）合成路线三：
2015年，中国医药工业杂志报道了 Pacritinib盐酸盐的合成。该合成路为汇聚式路，中间体4 和中间体18 经芳香亲核取代反应和烯烃复分解反应得到 Pacritinib 盐酸盐。中间体4 由原料2，4-二氯嘧啶和3-羟甲基苯硼酸经Suzuki-Miyaura 反应和醚化反应得到中间体18，由原料N-（2-氯乙基）呲咯烷盐酸盐和 2-羟基-5-硝基苯甲醛经醚化反应、醛基还原、亲核取代反应、硝基还原和成盐得到。
该合成路线与“合成路线一”类似:（1）合成中间体4和中间体18 使用原料2，4-二氯嘧啶、3-羟甲基苯硼酸和2-羟基-5-硝基苯甲醛都是使用亲核取代反应和烯烃复分解反应实现化合物的闭环。所不同的是:（1）用 N-（2-氯乙基）呲咯烷盐酸盐代替了 1,2-二氯乙烷与2-羟基-5-硝基苯甲醛发生醚化反应，提早引入四氢吡咯;（2）优化了个别反应的反应条件和简化后处理实验操作。
参考文献：
[1]卢豪.Pacritinib的合成方法优化与新路线研究[D].山东大学,2022.DOI:10.27272/d.cnki.gshdu.2022.005686
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