本文将介绍3-（N-甲基戊胺基）丙酸盐酸盐的合成方法，这对于理解该化合物的制备过程以及在药物合成和有机化学领域的应用具有重要意义。
背景：3-（N-甲基戊胺基）丙酸盐酸盐是合成伊班膦酸钠的重要中间体。该化合物有多种合成方法，包括以下几种：（1）利用正戊酸与甲胺反应，经催化氢化还原，再与丙烯酸甲酯或β-卤代丙酸甲酯反应，最后盐酸水解获得3-（N-甲基戊胺基）丙酸盐酸盐；或者与甲醇反应，经酯化、氨解、还原、加成、水解得3-（N-甲基戊胺基）丙酸盐酸盐；（2）以正戊胺为原料，与甲酸甲酯反应，经还原、加成、水解得3-（N-甲基戊胺基）丙酸盐酸盐，或者与苯甲醛反应，经硫酸二甲酯甲基化、碱化、加成、水解得3-（N- 甲基戊胺基）丙酸盐酸盐；3）以N-甲基苄胺为原料，与正溴戊烷反应，脱苄基，加成、水解得3-（N-甲基戊胺基）丙酸盐酸盐等等。
具体合成：
1. 方法一：
（1）3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙腈的制备
在三口瓶中加入10.0 g 3-甲胺基丙腈和30 mL N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌，加入10.6 g无水碳酸钾，滴加20.0 g正溴戊烷，升温至40 ℃后搅拌2 h，再加入10.6 g无水碳酸钾，在80 ℃继续搅拌4 h，然后用100 mL冰水淬灭反应，再搅拌1 h，后用150 mL甲苯萃取三次得到有机层，有机层再用300 mL 饱和食盐水洗涤两次，有几层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸干溶剂，得到3-(N-甲基-N-正 戊胺基)丙腈17.3 g。
（2）3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙酸盐酸盐的制备
将17 g 3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙腈加入到反应瓶中，加入40 mL浓盐酸和40 mL乙醇加热至回流反应5 h，放冷至室温，析出大量固体，抽滤，用少量水洗涤，干燥至恒重得到15.1 g 3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙酸盐酸盐。
2. 方法二：
（1）N-甲基对甲苯磺酰胺（2）的合成
将69.96 g（899.8 mmol）甲胺的40%水溶液、180 mL水、7.32 g（59.9 mmol）DMAP、114.6 g （603.2 mmol）对甲苯磺酰氯依次加至500 mL三颈瓶中。搅拌下加入26.4 g（660 mmol）氢氧化钠，升温至80℃，反应10 min，TLC检测反应完全。冷却析晶，抽滤，乙醇-水（v∶v=1∶4）重结晶，抽滤，干燥得86.02 g白色晶体，纯度98.6%（GC），收率75.46%，m.p.77~78℃。
（2）N-甲基-N-戊基-对甲苯磺酰胺（3）的合成
将18.52 g（100 mmol）化合物2、16.62 g （110 mmol）溴戊烷、140 mL DMF、4.4 g（110 mmol）氢氧化钠依次加至250 mL三颈瓶中。搅拌升温至50℃，反应10 min， TLC检测反应完全，转移至1 L分液漏斗中，加入 400 mL乙酸乙酯，200 mL水洗涤1次，饱和食盐水洗涤（200 mL×2），无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得25.44 g无色油状液体，纯度>99% （GC），收率99.6%。
（3）N-甲基戊胺（4）的合成
将7.66 g（30 mmol）化合物3、200 mL甲醇加至500 mL三颈瓶中，升温至回流。将7.29 g （300 mmol）镁屑搅拌下分批加入，反应12 h。冷却，抽滤，滤液浓缩后加50 mL水，调节pH至强酸性，乙酸乙酯（50 mL×2）洗涤，分出水层，调节pH为强碱性，二氯甲烷（50 mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水（50 mL×2）洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得2.86 g无色油状物，纯度>99%（CTC），收率94.3%。
（4）3-（N-甲基戊胺基）-丙酸甲酯（5）的合成
将8.75 g（87 mmol）化合物4、8.12 g（95 mmol） 丙烯酸甲酯、40 mL二氯甲烷置于100 mL三颈瓶中，室温下反应24 h。减压蒸除溶剂及反应剩余 的丙烯酸甲酯，得15.17 g无色油状物，收率 93.2%，直接用于下步反应。
（5）3-（N-甲基戊胺基）-丙酸盐酸盐（1）的合成
将21.88 g（116.9 mmol）化合物5、20 mL水、20 mL浓盐酸置于100 mL单口瓶中，升温至回流，反应4 h。减压浓缩至无水，冷却至室温，加100 mL 乙酸乙酯，搅拌析晶，完全析晶后抽滤，丙酮重结晶，抽滤，干燥得20.06 g白色蜡状结晶粉末，纯度>99%（GC），收率81.9%，m.p.96~98℃。
参考文献：
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