恶唑类化合物是一类具有独特结构和重要药理活性的杂环化合物，近年来受到化学和药物化学研究者的广泛关注。它们在有机合成中是重要的中间体，同时也具有广泛的生物活性，如舒张心血管、调节钙离子、治疗阿尔茨海默病、抗微生物等。尤其在农药和除草剂领域的应用也引起了人们的兴趣。然而，恶唑-5-甲醛及其相关衍生物的合成研究尚未见报道。
恶唑-5-甲醛可以通过恶唑与三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺进行Vilsmeier-Hacck反应合成。该方法操作简便，收率高，适合工业化生产。
图1 恶唑-5-甲醛的合成反应式
方法一：
在100mL三颈瓶中，加入7.0mL N,N-二甲基甲酰胺，冷却至0～5℃，缓慢滴加1.0mL三氯氧磷，滴毕，继续搅拌20min，于10℃以下滴加1.9g(10mmol) 恶唑溶于3.0mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液，滴毕，于35℃反应1h。冰水冷却下加10mL水，用15%氢氧化调节pH值到中性，然后回流 20min, 冷却得类白色固体，经硅胶柱层析纯化得到目标化合物恶唑-5-甲醛。
方法二：
在50mL烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冷却至0～5℃后缓慢滴加三氯氧磷(0.5mL)，滴毕继续在0～5℃搅拌20min。然后于10℃以下将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解待用的恶唑缓慢滴加到反应瓶中，滴毕升温至35℃反应1h，即TLC检测取代吲哚完全转化成盐。此时在冰水冷却下向反应液中加入3mL水，再用30%的氢氧化钠水溶液调节pH值到8～9，然后回流1h，即TLC检测生成的盐完全转化成取代吲哚-3-甲醛类化合物。放置室温后将反应液缓慢倒入水中搅至固体最多，抽滤得粗产物，滤饼用甲醇重结晶得恶唑-5-甲醛。
[1] Ponticello G S, Baldwin J J.Usefull synthesis of 4-substituted indoles[ J] .J .Org.Chem., 1979, 44(22) :4003-4005
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