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阿伐那非杂质分析?

阿伐那非原料药中试已做完,在进行杂质分析的时候碰到棘手问题。最后一步为酸跟2-氨甲基嘧啶缩合成酰胺。
原研片杂质谱除主峰外有个比主峰极性稍小的杂质A,自建液相方法其相对保留时间为1.25,含量约为0.12
自制原料药杂质谱也有相同的杂质A,小于但接近鉴定限。所以想分析其是什么结构。可是LC-MS无明显质荷比。现在所合成出来的十多个杂质跟其保留时间都对不上
大家能否从工艺帮我分析下A是什么杂质(极性较阿伐那非偏小些)呢?工艺图如下:

或者大家有什么好的思路建议没有?


360截图20150825171437078.jpg
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共9个回答
15家报了,现在你还在做杂质,还有什么意义?
2楼简单明了^可以试试这个方法简单省时!
先做个强降解试验,判断该杂质是降解杂质还是工艺杂质,如果是降解杂质,看看是在哪个条件下容易降解产生,再打个质谱,那样再分析应该思路会更多一点吧
花点小钱,买个进口质量标准,基本就可以确定杂质结构了,然后在做分析,。
1,既然确定是工艺杂质,在做优化的过程中这个杂质是否增加或减少,如果不变化,很有可能是上一步引入,如果杂质含量变化较大可能是这一步反应杂质。如果是反应杂质可以尝试改变实验条件已增加杂质含量,便于制备研究。
如果是上一步带人的,可以从上一步的杂质谱做分析,有没有杂质含量比较相近的,作为主要研究对象,按照类似的优化方法以增加杂质含量为目标,在已拿到杂质标准品为最终目标。
要确定杂质必须拿到标准品
实在不行,考虑用制备色谱?
首先分析前面中间体S-9中有无与你杂质含量相当的这么一个杂质峰,如果有的话,考虑为S-9中引入了一个带有你参与主反应的羧基的杂质,但是其它官能团有变化,这样的话,它会参与你的酰胺化反应,生成你说的这个杂质。
其次,如果没有上面说的这么个杂质,就只能考虑你这步缩合反应中产生的了。这样的话你先把你的原料试剂定位清楚,确定不是HOBT等。
再次,可能是HOBT与羧酸在EDCI的作用下生成酯呢,或者是你分子间的缩合,醇羟基和羧酸成酯,这样极性偏小但是分子量很大。着重看看有无2M-18的峰,免得你当成产物峰。
2楼精辟啊!彻底知道过程
从分析方面来说,首先考察S-9中是否有该杂质,考虑是否由S-9引入。若有,考虑逐步前推。
若无,考察最后步反应液以及后处理前后的变化(若结晶工艺,考察结晶固体和结晶母液),如果反应液中有该杂质不小,可以考虑富集了。
若反应液中也很小,那就参考2楼,合成角度去分析了
你杂质问题解决了吗,我刚接手这个项目,也遇到这个问题了
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