如何制备BOC-L-谷氨酸? ¹

BOC-L-谷氨酸是一种医药中间体，可用于制备来那度胺，这是一种新型的调节免疫型、非化学疗法抗癌药物。

制备方法一

在三口瓶中准确称取谷氨酸和Boc酸酐，然后加入2g（0.05mol）的NaOH溶于50mL四氢呋喃-水（1:1）中。在室温下搅拌反应32小时，并用1mol/L的NaOH不断调节pH值在8~9之间。反应结束后加入50mL水稀释，然后减压蒸发有机溶剂，用石油醚提取3次。将水层用1mol/L的盐酸调节pH值为2，再用乙酸乙酯提取3次。将乙酸乙酯合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次，再用水洗涤3次，饱和食盐水洗涤3次，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸发乙酸乙酯得到油状的BOC-L-谷氨酸固体产物。

制备方法二

将溶解在甲醇中的氨基酸衍生物的苄基酯在1大气压的氢气气氛下在10％Pd-C上氢化（少于氨基酸苄基酯或醚的10％重量）。反应完全后，滤出催化剂，并真空蒸发滤液，得到所需产物。BOC-L-谷氨酸可由市售N-叔丁氧基羰基-L-谷氨酸苄酯制备得到。通过快速色谱法使用30％AcOEt/CH₂Cl₂/1％AcOH纯化粗产物，得到白色粉末的BOC-L-谷氨酸（产率为93％）。

BOC-L-谷氨酸的应用

一种制备来那度胺的方法报道了先将2-甲基-3-硝基苯甲酸酯化得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，再经溴化得2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；然后将L-谷氨酰胺与碳酸二叔丁酯反应获得BOC-L-谷氨酸；将BOC-L-谷氨酸在缩合剂和催化剂的存在下获得Boc保护的3-氨基-2,6-哌啶二酮，再与酸反应制得3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐；将3-氨基-2,6-哌啶二酮与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反应获得3-(4-硝基-1,3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；最后还原得到来那度胺。这种方法可以高产得到产品。

主要参考资料

[1] 王全忠,王筠,王小光.谷氨酸中氨基的保护方法探究[J].天津化工,2013,27(03):20-21.

[2] From PCT Int. Appl., 2000059867, 12 Oct 2000

[3] CN201410579059.0一种制备来那度胺的方法