合成3-噻吩丙二酸是有机化学领域中的重要课题，它作为一种含硫杂环化合物，具有广泛的应用价值。本文旨在探讨合成3-噻吩丙二酸的方法，为相关研究提供理论和实践上的指导。
背景：3-噻吩丙二酸（TMA）作为重要的侧链中间体与6-氨基青霉烷酸（6-APA）反应，可以制备青霉素类β-内酰胺抗生素替卡西林（ticarcillin），替卡西林与克拉维酸钾以15∶1组合形成的药物-泰门汀（timentin）是英国Smithkline-Beecham公司推出的第二个克拉维酸复方制剂。泰门汀于1986年在美国首次上市，用于治疗严重感染。
合成：
1. 方法一：
利用铜锂试剂在酯基存在下选择性发生亲核取代反应的特征，将溴代丙二酸二乙酯引入噻吩环的3-位，可合成3-噻吩丙二酸。合成路线如下：
2. 方法二：
以四氢呋喃为溶剂, 丙二酸二乙酯与氢化钠反应得到丙二酸二乙酯钠, 在溴化亚铜催化作用下与3-溴噻吩反应后进行酸化生成3-噻吩丙二酸二乙酯, 其经水解酸化后得到3-噻吩丙二酸。具体步骤如下：
在150mL的三口圆底烧瓶中加入6.05g (0.2mol) 氢化钠和60mL精制过的四氢呋喃, 得到灰色悬浊液, 搅拌均匀, 缓慢升温至60℃, 之后缓慢加入精制过的丙二酸二乙酯32.85g (0.2mol) (约3h加完) 。滴毕, 继续搅拌至无气体放出, 得到丙二酸二乙酯钠。升温至回流, 向反应混合液中加入2.87g (0.02mol) 溴化亚铜及16.2g (0.1mol) 3-溴噻吩, 约6h后停止反应, 冷却至室温。搅拌下将12.44g (0.2mol) 冰醋酸加入混合物中, 生成大量固体。抽滤后得到的滤饼用20mL二氯甲烷洗涤3次, 合并有机层。得到的有机相经饱和食盐水萃取, 无水硫酸镁干燥过夜后经减压蒸馏蒸出低沸点的溶剂。在剩余液体中加入乙醇和氢氧化钠的混合水溶液, 搅拌1.5h。用活性炭脱色后蒸去其中的乙醇和水, 再用甲基异丁基酮进行萃取。在水层缓慢加入浓盐酸, 调节pH=6左右。用甲基异丁基酮再次萃取, 水相放在冰水冷却至0℃左右, 继续酸化至pH约为1。最后加入10mL乙醇, 析出固体, 过滤后将固体在40℃下真空干燥, 得到淡黄色固体。
3. 方法三：
用3-溴代噻吩对3-噻吩丙二酸进行合成，具体步骤如下：
（1）3－碘代噻吩的制备
向反应瓶中加入32.58 g(0.2 mol)3-溴代噻吩、喹啉(135 mL)和CuI(58.24 g),迅速升温至140 ℃,N2保护下搅拌20 h。将反应混合物冷却至70 ℃,倒入含有135 mL冰水和135 mL盐酸的容器中,过滤出铜盐。用1,2-二氯甲烷萃取3次,分离出有机相。将有机相用质量分数为10%的NaHCO3溶液冲洗,再分离出有机相,浓缩得到3-碘代噻吩28.67 g,产率为68.3%。
（2）3-噻吩丙二酸二乙酯的制备及水解
向反应瓶中加入丙二酸二乙酯(24.03 g,0.15 mol),搅拌下加入NaH(7.2 g,质量分数为50%),反应完毕加入喹啉150 mL和CuI(23.3 g,0.12mol),在N2保护下升温至100 ℃,滴加3-碘代噻吩(20.99 g,0.1 mol),搅拌4 h。冷却至70 ℃,倒入含有150 mL冰水和150 mL浓盐酸的容器中, 过滤出铜盐,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,并用质量分数为10%的NaHCO3溶液冲洗。浓缩得到3-噻吩丙二酸二乙酯20.01 g,产率为82.7%。
在烧瓶中加入2.90 g水和2.90 g(0.052 mol)氢氧化钾,搅拌溶解后,加入4.84 g(0.02 mol)3-噻吩丙二酸二乙酯,升温至回流,保持回流1～1.5 h。冷却至室温,加5.80 g水稀释,再用20 mL乙醚分2次洗涤,乙醚相回收。水层则用盐酸酸化至pH值为1,然后用30 mL乙醚分3次萃取。将有机相合并后, 滤液真空减压蒸馏回收醚后,可得浅黄色的固体,熔点为133～136 ℃。经20 mL苯重结晶、真空干燥,得熔点为138～139 ℃的白色晶体3.17 g, 收率为85.1%,总收率为48.1%。3-噻吩丙二酸的熔点为138～139 ℃。
参考文献：
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