本文旨在探讨利用邻氯苯乙酸合成嘧菌酯的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：邻氯苯乙酸是消炎镇痛药双氯灭痛的主要中间体，其合成方法采用邻氯苄腈水解而得。邻氯苯乙酸还可用于制备杀菌剂嘧菌酯。
嘧菌酯是先正达公司开发的第一个商品化的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。该杀菌剂具有毒性低、药效高、易降解、无残留、杀菌谱广、环境友好等多种优点，是农药领域中又一类极具发展潜力和市场活力的新型农用杀菌剂，继三唑类杀菌剂之后的又一重要发展方向。目前，嘧菌酯已成为全球销量最大的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，占据了全球杀菌剂市场10%的份额。因此，如何高效绿色地合成嘧菌酯就显得尤为重要。
合成嘧菌酯：
以邻氯苯乙酸为原料，先与氢氧化钠反应生成双钠盐，双钠盐与4，6-二氯嘧啶反应合成2-［2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基］乙酸钠单钠盐。单钠盐酸化后与甲醇发生酯化反应生成2-［2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基］乙酸甲酯，之后与原甲酸三甲酯反应生成E-2-［2-(6-嘧啶-4-基氧)-3-甲氧基］丙烯酸甲酯，再与水杨腈反应生成嘧菌酯。
（1）化合物3的制备
将600 mL 15%的氢氧化钠溶液加入1 L高压釜中，然后加入108.50 g(0.64 mol)邻氯苯乙酸和45.0 g(0.128 mol)催化剂喹啉铜，盖好高压釜盖，开启搅拌。升温至170℃，反应2 h。取样至残留原料不高于2.5%时停止反应。冷却到室温，泄压，打开釜盖，放出反应液，抽滤回收催化剂，低温滴加盐酸，中和部分未反应的氢氧化钠。在5～10℃下滴加到104.3 g(0.704 mol)4，6-二 氯嘧啶，反应8 h，用盐酸调节至pH 3～4，析出棕黄色固体，抽滤、洗涤、结晶，干燥得116.3 g化合物2，色谱分析含量92.5%，收率63.5%。
（2）化合物4的制备
称取39.6 g(0.15 mol)化合物3、少量对甲苯磺酸及250 mL甲醇，加入500 mL三口烧瓶中。开启搅拌，70℃下回流5 h，冷却，减压蒸馏除去甲醇。加入200 mL甲苯萃取液，水洗除去对甲苯磺酸，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏除去甲苯溶剂，得37.5 g黄色固体，色谱分析含量 98.1%，收率88.0%。
（3）化合物5的制备
在干燥的氮气保护下，将300 mL二氯甲烷和 22.8 g(0.12 mol)四氯化钛放入反应瓶中，随后在剧烈搅拌下加入12.8 g(0.12 mol)原甲酸三甲酯。室温下搅拌1 h后，冷却反应液至0℃，加入 27.8 g(0.1 mol)化合物4。搅拌30 min后，加入 24.2 g(0.24 mol)三乙胺，室温下搅拌1 h。所得反应混合物用80 mL 10%的盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，真空脱溶得棕色粘稠物。将该棕色粘稠物溶于200 mL热甲苯中，冷却至室温，加入1.8 g (0.007 9 mol)苄基三乙基氯化铵、30 g(0.15 mol)20%的氢氧化钠水溶液和25.2 g(0.2 mol) 硫酸二甲酯。加完后，室温搅拌5 h，再升温至 50℃搅拌反应1 h。所得反应混合物用100 mL 水洗涤，减压脱溶剂，结晶得27.89 g暗棕色固体，色谱分析含量94.1%，收率82%。
（4）嘧菌酯(6)的制备
将19.2 g(0.06 mol)化合物5、8.4 g(0.07 mol)水杨腈和14.9 g(0.11 mol)碳酸钾投入500 mL的四口烧瓶中，加150 mL乙酸丁酯溶解，然后加入0.5 g(0.005 1 mol)氯化亚铜盐催化剂，升温至110℃，反应2.5 h，当化合物5的含量＜1% 时停止反应。在80℃下水洗2次，有机层冷却结晶，烘干，得22.8 g黄白色粉末，色谱分析含量 97.7%，收率92.0%。
参考文献：
[1]林富荣,李伟冬,颉林. 嘧菌酯的新合成工艺研究 [J]. 化学试剂, 2014, 36 (12): 1147-1149+1152. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2014.12.025
[2]于福强. 杀菌剂嘧菌酯的合成工艺研究[D]. 东北大学, 2013.
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