本研究旨在探讨有效的合成方法，用于制备西司他丁，该化合物在医药领域具有重要的应用潜力。
简述：西司他丁为肾脱氢二肽酶抑制剂，它与亚胺培南制成的复合剂泰能是第一个应用于临床的新型碳青霉烯类抗生素，不仅具有极强的广谱抗菌活性，还具有β-内酰胺酶抑制作用，是目前抗重症感染的首选药物和全球畅销药之一。其结构如图所示：
合成：
（1）在氮气保护下，在10-25℃中投入19.45g镁片，96m1四氢呋喃，加入1%1,2-二溴乙烷活化镁片，搅拌30分钟，然后滴加103.39g 1-溴-5-氯戊烷，记时至少1小时，在25℃搅拌2小时；产生格氏试剂1-溴化镁-5-氯戊烷的四氢呋喃溶液；
（2）当镁片完全溶解在溶液中后，用盐水将反应液冷却到-15℃，将反应液加到233.82g草酸二乙酯和186ml四氢呋喃中；维持温度在-20-0℃，并搅拌1-2小时；HPLC、TLC或GC监测反应完全，温度低于25℃下慢慢加入3N盐酸200ml到反应液中，再加入400ml乙酸乙酯，分层，有机层用50g硫酸钠干燥并过滤，真空下蒸出溶剂得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯；
（3）在500ml甲苯中，加入(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺100g(0.884mol)，加入270g7-氯-2-氧代庚酸乙酯(1.306mol)和1.5g对甲基苯磺酸(7.9mmol)，加热回流18-25小时，冷却到0-15℃加入含有140g氢氧化钠(3.5mol)和500ml水的混合液，在20-35℃下继续搅拌8小时，直到酯层消失；分离甲苯，水层用甲苯洗涤，用6N盐酸调节水层PH到4.0-4.5，并用1000ml甲苯提取；含7-氯-2[[(1s)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸的甲苯层用1000ml水洗涤，分层，在此反应液中，异构体比例为Z:E=90:10%；上述步骤得到的甲苯层用1000ml浓盐酸在25-30℃搅拌3-6小时直到E异构体消失，甲苯层用1000ml水和1000ml盐水洗涤，200克硫酸钠干燥后，减压下体积浓缩到50%；在50℃下加入1000mL混合试剂(正己烷/二异丙醚=1/3)，慢慢冷却到0-5℃，过滤并用200ml 正己烷洗涤，即得Z-7-氯-2[[(1S)-2,2-二甲基环丙烷]甲酰胺]-2-庚烯酸；
（4）将90g氢氧化钠(2.25mol)溶解在1000ml纯水中，加入L-半胱氨酸盐酸盐水合物96g(0.55mol)和136克Z-7 -氯-2[[(1S)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸(0.5mol)在20-35℃搅拌直到Z-7-氯-2[[(1S)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸消失；反应完成后用500ml二氯甲烷洗涤，分离水层，14克活性炭脱色20-40分钟后过滤，滤液加入1000ml纯水，用3N盐酸调节PH到2.5-4，室温下搅拌24小时；过滤并用200ml纯水和500ml丙酮各洗涤一次，得到西司他丁。
参考文献：
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