探索西司他丁钠的合成方法具有重要意义，可以推动相关领域的研究和应用。
简述：西司他丁钠，英文名：Cilastatin Sodium，化学名称：(Z)-7-[[(2R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫]-2-[[[(1S)-2,2-二甲基环丙基]羰基]氨 基]-2-庚烯酸钠，分子式：C16H25N 2NaO5S，分子量：380.43，CasNo：81129-83-1。结构式如下：
西司他丁钠是肾脱氢肽酶（DHP-Ⅰ）抑制剂，与抗生素亚胺培南有协同作用，其复合制剂被称为“泰能”（Tienam）。泰能是由美国默克研发的首个上市的碳青霉烯素类抗生素。它是同类产品中使用最广泛、临床效果最好的抗生素之一，主要用于治疗由各种细菌和耐药微生物引起的混合感染。
合成：
(R)-1，1'-联萘酚((R)-BINOL)与2，2-二甲基环丙烷甲酰氯反应，高收率地得到2个非对映体单酯，柱色谱分离出单一对映体，氨解得到光学纯的S构型的2，2-二甲基环丙烷甲酰胺;半胱氨酸甲酯盐酸盐和7-氯-2-((1S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸乙酯在不同的条件下反应，得到西司他丁钠。具体步骤如下：
（1）联萘酚单酯的合成
氮气氛围下，在100 mL圆底烧瓶中加入 (R)-Ⅰ(2 g，6.98 mmol)，Et3N(5.3 mL)和 CH2Cl2 (50 mL)，搅拌，冷至－20℃，快速搅拌下缓慢滴加2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(0.93 g，7.01 mmol)，滴加完毕后升温至室温，TLC(薄层色谱法)跟踪反应。反应完毕，有机层分别用水洗、饱和食盐水洗，有机层用无水Na2SO4 干燥，减压蒸除溶剂，得到粗产物。粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶8)，得到(1R，2S)-Ⅱ1.15 g，产率为43.1%，和 (1R，2R)-Ⅲ1.3 g，产率为48.7%。
（2）手性2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成
在100 mL圆底烧瓶中，将(1R，2S)-Ⅱ (1.91 g，4.99 mmol)溶于无水乙醇(50 mL)中，在冰浴下通氨气至饱和，室温下密封反应，气相色谱跟踪检测至(1R，2S)-Ⅱ反应完全。减压蒸除溶剂，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶4)，得到2，2-二甲基环丙烷甲酰胺(Ⅳ)0.56 g，产率99%，联萘酚回收率99%。
（3）西司他丁钠的合成
在100 mL圆底烧瓶中加入7-氯-2-((1S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(Ⅴ)(0.5 g， 1.66 mmol)，NaI(0.25 g，1.66 mmol)和丙酮(45 mL)，加热回流12 h，反应完后过滤，滤液旋干，得7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸乙酯。
在氮气氛围下，在100 mL圆底烧瓶中加入上一步的碘代产物(0.22 g，0.56 mmol)和半胱氨酸甲酯盐酸盐Ⅵ(0.14 g，0.84 mmol)，K3PO4(0.47 g，2.23 mmol)和THF(40 mL)，在超声波中反应15 min，将反应装置置于已加热到80℃的油浴中回流反应11 h，反应完后冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其溶于乙酸乙酯，有机相用水洗、饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，粗产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)= 2∶1)，得到产物Ⅶ(西司他丁酯)，产率74.1%。将产物Ⅶ(0.37 g，0.92 mmol)溶于甲醇(10 mL)中，加入氢氧化钠(0.15 g，3.7 mmol)和水 (5 mL)，室温搅拌3 h，反应完后加入1 mol/L HCl溶液中和至中性，真空旋干，溶于甲醇，快速过滤，旋干得产物Ⅷ(西司他丁钠)。
参考文献：
[1]王英杰. 西司他丁钠及其关键中间体的合成工艺研究[D]. 湖北大学, 2023. DOI:10.27130/d.cnki.ghubu.2023.000313.
[2]欧阳罗,陈瑞业,柏一慧等. 西司他丁钠的合成 [J]. 浙江师范大学学报(自然科学版), 2011, 34 (03): 317-322.
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