在有机合成领域中，寻找高效的合成路径对于获得西司他丁钠至关重要，本文将总结其合成方法。
简述：西司他丁钠(cilastatin sodium)，化学名为 (Z)-7-[(2R)-2-氨基-2-羧基乙硫基]-2-[(S)-2,2- 二甲基环丙甲酰胺基]-2-庚烯酸钠，是默克公司研发的脱氢肽酶抑制剂，本身不具备抗菌作用，但可以防止脱氢肽酶水解碳青霉烯类抗菌药，是后者的增效剂，临床常用注射用亚胺培南-1复方制剂，抗菌谱广、抗菌作用强，用于治疗下呼吸道感染、尿路感染、妇科感染、败血症，以及金黄色葡萄球菌引起的心内膜炎、骨和关节感染及皮肤结构感染等多种厌氧和需氧菌引起的感染。
合成：
1. 路线一
Graham D.W、徐晓莉等人报道了制备西司他丁钠的方法，在催化剂对甲苯磺 酸（PTSA）存在下，在回流甲苯中通过共沸除水，7-氯-2-氧代庚酸乙酯与(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺反应，之后与L-半胱氨酸盐酸盐在碱性钠水溶液中缩合，得到西司他丁酸化合物，收率为19.7 %。用盐酸溶液调节pH=3.0，将E异构体异构化为Z异构体，利用离子交换色谱和结晶分离相关产物。
2. 路线二
石晓华等人报道了(Z)-7-氯-((S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸和L-半胱胺酸盐酸盐反应得到西司他丁，收率为18.3 %。该合成方法工艺相对简单、条件比较温和、且成本较低，更适合工业化生产。
3. 路线三
Kumar Y.、陈扬、郎方等人描述了在碱性条件下，L-半胱氨酸盐酸盐一水化 合物与(Z)-7-氯-((S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸在室温下进行反应，使用盐酸调节pH=0.5-1.5，在90-95 ℃温度下，西司他丁酸的E-异构体发生异构化。该方法使用非离子树脂纯化西司他丁酸并进一步结晶的方法，得到西司他丁钠，总收率为32.2 %。
4. 路线四
欧阳罗等人报道了(Z)-7-氯-((S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯和L-半胱胺酸盐酸盐80摄氏度反应，以四氢呋喃作溶剂、磷酸三钾作碱，得到西司他丁钠，收率为74.1 %。该方法使用磷酸三钾在温和的条件下合成硫醚化合物，操作简单，不需要使用强碱或无水反应体系。
5. 路线五
根据默克公司开发的原始路线，西司他丁合成中的中间体是7-卤-2-氧代庚酸，它与二甲基环丙烷甲酰胺缩合，卤素原子进一步被L-半胱氨酸部分取代。外消旋二甲基环丙烷羧酸是西司他丁的起始原料，该化合物是抗生素泰能药物制剂的一部分。该方法需要使用1,3-丙烷二硫醇和5-氯-1-戊基溴化镁等物质合成酮酸，但具有5个以上碳原子的脂肪族α-酮羧酸是不稳定的。此外，酸与酰胺的缩合以低收率（30-35 %） 制得N-酰化脱氢氨基酸。
参考文献：
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[2]李承明,郭珩,杨丽娜等. 西司他丁钠有关物质的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2021, 52 (06): 786-789. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2021.06.007.
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