7－羟基－3，4－二氢－2(1H)－喹啉酮是一种重要的合成化合物，其合成方法一直备受研究和探索。本文将介绍三种合成方法，为您呈现7－羟基－3，4－二氢－2(1H)－喹啉酮的合成过程。
背景：7－羟基－3，4－二氢－2(1H)－喹啉酮是合成非典型抗精神病药阿立哌唑的重要中间体。传统(典型)抗精神病药物多为单纯的多巴胺D2受体阻滞剂，这类药物往往对精神病的阴性症状的治疗效果很差，而且有严重的副作用。科学工作者通过大量的研究发现2(1H)－喹啉酮类化合物除了对D2受体以外，还 对5羟色胺(5－HT)受体、谷氨酸受体等都有广泛的药理作用，且大大改善了典型抗精神病药所带来的不良反应，故2(1H)－ 喹啉酮类的新型非典型抗精神病药物被逐步开发出来，其中最典型的就是日本Otsuka Pharmaceutical公司开发的新型非典型抗精神病药阿立哌唑(Aripiprazole)。
合成：
1. 方法一：，以间甲氧基苯胺和肉桂酰氯为原料，经酰化、环合得到7－羟基－2(1H)－喹啉酮，然后经加氢还原高收率制得目标化合物。该方法反应条件温和，后处理简单，总收率达63%以上。
2. 方法二：以间氨基苯酚为原料,经酰化水解、傅-克烷基化两步得到7-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮,产品纯度高,无需精制即可用于合成阿立哌唑。具体步骤如下：
（1）N-(3-羟基苯基)-3-羟基丙酰胺的合成
向反应瓶中投入54 g间氨基苯酚,95%乙醇175 mL,冷至-5℃,搅拌下同时滴加65.5 g 3-甲氧基丙酰氯和饱和碳酸氢钠溶液,控制pH=7.5～8,滴完,20℃下搅拌1 h,加入NaOH溶液,30℃水解反应2 h,反应液用浓盐酸酸化至pH=2～3,缓慢加入水析晶,抽滤,水洗至中性,鼓风干燥,得84 g白色晶体,收率94%。熔点:132-134℃。
（2） 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮的合成
反应瓶中投入76 g上述晶体,甲苯300 mL,60℃滴加三氟化硼乙醚溶液6 mL,滴完,加热回流分水至甲苯澄清,减压浓缩回收甲苯(简单处理可套用)。得玫瑰色固体,加入水、少量乙醇,NaOH溶液调至碱性,加入活性炭脱色,过滤,浓盐酸调pH=2,析晶,抽滤干燥,得58.9g淡黄色粉状结晶,收率86%,熔点:228～234℃。HPLC纯度98.5%。无需用溶剂精制,收率提高,该质量的晶体合成至成品,得到合格的阿立哌唑。
2. 方法三：刘长春等人制备了Br nsted-Lewis酸性离子液体1-(3-磺酸)丙基-3-甲基咪唑氯铟酸盐([HO3S-pmim]Cl-InCl3),并用于无溶剂条件下催化间氨基苯酚与丙烯酸甲酯反应合成7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。具体步骤如下：
（1）酸性离子液体的制备
将12.2g (0.1 mol) 1, 3-丙烷磺内酯和50mL乙酸乙酯加入三口烧瓶中, 油浴加热至50℃, 搅拌下缓慢滴加8.2g (0.1mol) 1-甲基咪唑, 滴完后继续搅拌反应2h。反应结束后, 过滤, 用乙醚和乙酸乙酯各洗涤3次, 100℃下干燥3h, 得到白色固体1-甲基-3- (丙基-3-磺酸基) 咪唑盐。将得到的固体溶于水中, 搅拌下常温缓慢滴加8.5mL (0.1mol) 浓盐酸, 滴完后缓慢加热至90℃, 搅拌反应2h。真空除水3h, 得到相应的Br ns ted酸性离子液体[HO3S-pmim]Cl。
按不同物质的量比分别准确称取InCl3和[HO3S-pmim]Cl, 将InCl3缓慢分批加入到[HO3S-pmim]Cl中, 60℃下搅拌反应2h, 得到不同配比的离子液体[HO3S-pmim]Cl-InCl3。
（2）7-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮的合成
在三口烧瓶中加入2.18g (20mmol) 间氨基苯酚, 1.72g (20 mmol) 丙烯酸甲酯, 1.84g[HO3S-pmim]Cl-InCl3离子液体, 加热至110℃搅拌反应3h。冷却至室温, 用甲苯萃取 (3×10mL) , 余下的离子液体可重复使用。萃取相经减压蒸馏除去甲苯, 得到粗产物。粗产物加15mL甲醇和1mL水加热回流溶解, 冷却结晶, 抽滤, 60℃真空干燥, 得到3.13g 7-羟基-3, 4-二氢-2 (1H) -喹啉酮, 收率96.0%, 熔点231.4~232.1℃。
参考文献：
[1]刘长春. 酸性离子液体催化合成7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮 [J]. 精细石油化工, 2018, 35 (02): 36-39.
[2]周伟军. 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的新合成方法研究 [J]. 广州化工, 2012, 40 (10): 89+97.
[3]奚小金,谢军民,王淑芬. 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮的合成 [J]. 化工时刊, 2008, (11): 26-27. DOI:10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2008.11.013
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