本文将探讨制备7-羟基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮的方法以及其测定技术。通过对制备和测定方法的详细介绍，旨在为该化合物的制备和分析提供全面的指导和参考。
背景：喹啉酮类衍生物有广泛的生物活性，其中具有代表性的是第三代新型非典型抗精神病药阿立哌唑 （Aripiprazole，化学名为7-［4-［4-（2，3-二氯苯基）- 1-哌嗪基］丁氧基］-3，4-二氢-2（1H）-喹诺酮）。阿立哌唑与多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力，与D4、5-HT2c、5-HT7、a1、H1受 体及5-HT重吸收位点具有中度亲和力，并通过对 D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受 体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用，由日本 Otsuka公司开发，2002年11月首次在美国上市，目前市场前景非常看好。
7-羟基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮是合成阿立哌唑的重要中间体，国内外市场对其的高纯度要求很高。根据文献报道，7-羟基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮是以间氨基苯甲醚为原料，经N-酰基化和分子内傅-克烃化反应所得。该合成过 程中可能存在的主要副产物为5-羟基-3，4-二氢-2 （1H）-喹啉酮和N-（3-羟基苯基）-3-氯丙酰胺，市场要求这两个副产物的含量均在0.2%以下。
1. 测定：
颜秋梅等人建立了反相液相色谱测定7-羟基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮含量的方法。采用shim-pack C18 柱（5μm，4.6mm i.d.×250 mm），流动相为v（甲醇）∶v［缓冲溶液（含事先配制好的0.075 mol／L的磷酸二氢铵，磷酸调至pH=3）］= 50∶50，流速为0.8 mL／min，检测波长为250 nm。外标法定量，7-羟基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮1～100μg／mL浓度范围内呈良好的线性关系，线性回归系数r为0.9997，平均回收率为99.26%，RSD=1.17%（n=9）。实验步骤为：
1.1 色谱条件：色谱柱为shim-pack C1:8 柱（5μm，4.6 mm i.d. ×250 mm）；流动相为v（甲醇）∶v［缓冲溶液（含事先配制好的0.075 mol／L的磷酸二氢铵，磷酸调至pH=3）］ =50∶50；检测波长λm ax：250 nm，流速：0.8 m L／mim；进样量：20μL，柱箱温度为室温。
1.2 溶液的制备
（1）对照品溶液
取7-羟基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮对照品 25 mg，精密称定，置100 mL容量瓶中，加流动相溶 解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
（2）样品溶液
准确称取7-羟基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮样品 25 mg置25 mL容量瓶中，加流动相适量使样品溶解，并定容、摇匀、过滤，量取续滤液5 mL，置50 mL 容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液。
2. 制备：
以间氨基苯甲醚为原料,经N-酰化和分子内傅- 克烃化二步反应制得1,总收率为59%，具体步骤如下：
（1）N-(3-甲氧基苯基)-3-氯丙酰胺2的制备
将间氨基苯甲醚22.6mL(0.2mol),饱和NaHCO3水溶液200mL,CH2Cl2200mL依次加入反应瓶中,于搅拌下滴入3-氯丙酰氯19.1mL(0.2mol)。滴完后,于室温搅拌反应1h。反应毕,分出有机层,水层用CH2Cl2萃取两次,合并有机层,用饱和NaCl水溶液洗涤两次,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩得类白色固体41g,产率96%,mp 82.9～84.3℃。
（2）7-羟基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮的制备
将(2)22.4g(0.105mol)加入反应瓶中,再加入适量的N,N-二甲基乙酰胺(DMA),于搅拌下分批加入无水AlCl342g(0.315mol),加热回流反应, TLC监测反应终点,反应毕,反应液冷却,倒入冰水,抽滤得红色固体,水层用醋酸乙酯萃取,无水MgSO4干燥,抽滤,浓缩得到固体,合并固体即得粗产物共15.6g ,用含水乙醇重结晶得浅黄色针状晶体10.5g,产率61.5%, mp 232.1～233.3℃。
参考文献：
[1]颜秋梅,何斌,潘富友. 反相液相色谱法测定7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的含量 [J]. 精细化工中间体, 2008, 38 (06): 61-63. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2008.06.020
[2]葛海霞,王礼琛,余潜. 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成及两个副产物的分离确证 [J]. 中国现代应用药学, 2005, (05): 39-41. DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2005.05.016
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