本文将探讨合成2-氨基-3-溴-5-氟吡啶的不同方法和路线，以期为该药物的工业生产提供可行的合成方案。通过对不同合成方法的比较分析，我们旨在为2-氨基-3-溴-5-氟吡啶的合成提供更加经济高效的解决方案。
背景：氟原子具有独特的物化特性和生理活性，将其连接到某些化合物分子上会赋予新的性质。因此，将氟原子引入化合物中已广泛应用于不同的材料中，例如聚合物材料和生理活性材料。含氟结构的材料在电子工业、化学工业、原子能工业、医药农药等领域发挥着重要的作用。
2-氨基-3-溴-5-氟吡啶，分子式C5H4BrFN2，分子量为191.00，纯品为淡黄色固体，主要用于含氟医药的合成上，其是较多酶抑制剂和多肽拮抗剂的原料，更是新型氟喹诺酮类抗生素的主要原料。
合成：
1. 现有的合成方法大多以2-氨基 -5-硝基吡啶为原料进行后续合成，主要有以下两种：
（1）以2-氨基-5-硝基吡啶为原料，首先是2-氨基-5-硝基吡啶的氨基在乙酸酐作用下保护，然后在Pd/C作用下硝基还原成氨基得到2-乙酰胺基-5-氨基吡啶。2- 乙酰胺基-5-氨基吡啶发生重氮化反应后热分解得2-氨基-5-氟吡啶，其路线如下图所示：
该合成路线存在以下问题：四氟硼酸重氮盐在热分解时会产生大量泡沫，反应体系为焦油状粘稠液体，导致反应加热时分解不完全，且后处理麻烦，不利于实验放大。在生成化合物7和8后，需要进行产物分离，最后使用A、B两种方法得到目标产物。方法A需要长时间的静置后才能得到产物，而方法B中，化合物7经水解反应得出产物的混合物需进行分离纯化后才能得到目标产物。虽然副产物可以进行后续实验最终转化为目标产物，但整个合成路线过于繁琐，且原料成本昂贵。
（2）第二种合成路线的文献为以2-氯-5-氟吡啶为原料合成2-氨基-5-氟吡啶， 合成路线如下图所示：
该方法中原料10价格昂贵，整条合成路线步骤较多，在生成目标产物时，过高的反应温度和较长的反应时间这对工业化放大生产来说是一种压力，且在这种反应条件下，反应物仍不能完全反应彻底，导致最终产物收率较低。
2. 合成优化：以2-氨基-5硝基吡啶为原料，在乙酸酐作用下生成2-乙酰氨基-5-硝基吡啶；通过铁粉的还原作用，2-乙酰氨基-5-硝基吡啶中的硝基被还原成氨基生成2-乙酰氨基-5- 氨基吡啶；2-乙酰氨基-5-氨基吡啶在重氮化希曼反应的条件下生成2-乙酰氨基-5-吡啶基 四氟硼酸重氮盐；2-乙酰氨基-5-吡啶基四氟硼酸重氮盐在碱性氢氧化钠水解作用下生成 2-氨基-5氟吡啶；最后一步，2-氨基-5氟吡啶在液溴和浓硫酸作用下通过溴代反应生成最终产物2-氨基-3-溴-5氟吡啶。
该工艺路线以来源广泛、价格低廉的2-氨基-5硝基吡啶为反应原料，通过对每一步影响因素的实验探究，使得每一步中间体的收率和纯度达到最大，最终产物的纯度更是高达99%，经济效益非常明显。相对于原有合成路线，该路线对环境友好，适合工业化的生产放大。
参考文献：
[1]张恩搏.一些含氟药物中间体的合成与工艺研究[D].上海应用技术大学,2019.DOI:10.27801/d.cnki.gshyy.2019.000156
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