喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮具有广泛的应用，其合成方法一直备受关注，本文将介绍其合成方法，为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮素的合成提供参考思路。
简述：喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮是一种含氮杂环化合物，具有广泛的生理学和药理学活性，是重要的医药中间体。由喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮合成的药物可用于治疗高血压、糖尿病、癫痫、结核等疾病。药物如布那唑嗪(bunazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)和折那司他(zenarestat)的合成均以喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为中间体。
1. 应用价值
喹唑啉-2,4(1H, 3H)二酮类，属于含氮杂环化合物，文献中提到的喹唑啉 -2,4(1H, 3H)二酮类可用来合成很多药物，其中包括抗癌、抗病毒、抗菌、镇痛、抗毒素、抗痉挛、抗结核、抗高血压、抗糖尿病等药物。
在这类母核为喹唑啉的杂环化合物中，大家给予关注最多的是抗癌药物中 的含酪氨酸蛋白激酶类，这一类喹唑啉杂环化合物包括埃罗替尼（Erlotinib），吉非替尼（Gefitinib）与拉帕替尼（Lapatinib）等，这些化合物均是当今治疗晚期乳腺癌或转移性非小细胞肺癌的靶向化疗的药物。用于治疗肾上腺素素拮抗剂的抗高血压药物，其中包含的主要成分是喹唑啉-2,4(1H, 3H)二酮衍生物， 该衍生物在多方面表现出一些特殊的生理活性，例如，选择性抑制血管内皮生长因子受体-2酪氨酸激酶（VEGFR-2 receptor kinase），抗热休克蛋白90（heat shock protein 90），抑制葡糖脑苷酯酶（glucocerebrosidase）等。
由于喹唑啉类杂环化合物具有广泛且显著的生理活性，给药物、合成化学家提供了广阔的研究空间。
2. 合成：
2.1 方法一
Vorbrtlggen等人利用氯磺酰基异氰酸酯和三乙胺作为催化剂催化原料邻氨基苯甲酸与氰酸钾环化反应合成喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
2.2 方法二
Watanabe等人等人开发催化体系（催化剂钯络合物 PdCl2(PPh3)2与助催化剂MoCl5）催化硝基苯甲酰胺与CO合成喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及其衍生物。
2.3 方法三
以琥珀酰亚胺(Suc)、N-甲基琥珀酰亚胺(NHS)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、1,8-二氮杂二环十一碳 -7-烯(DBU)为原料。在温和条件下，将所合成的琥珀酰亚胺离子液体同时作为溶剂和催化剂有效地将CO2和邻氨基苯腈转化为喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
（1）琥珀酰亚胺基离子液体的合成
取适量的琥珀酰亚胺(Suc)，将其溶解在乙醇溶剂中，然后在搅拌的条件下， 将等摩尔量的1,1,3,3-四甲基胍(TMG)逐滴加入到乙醇溶液中，加上冷凝装置，在50 o C的条件下搅拌4 h，反应结束后，通过旋转蒸发仪除去乙醇溶剂，然后在60 oC真空干燥箱中干燥过夜，得到干燥的催化剂[HTMG][Suc]，收率≥99%。
（2）二氧化碳的羧环化反应
在具有磁力搅拌器的50 mL不锈钢高压反应釜中进行。在室温下称取一定摩尔量的催化剂[HTMG][Suc]和底物邻氨基苯腈，将催化剂和邻氨基苯腈依次加入到反应釜的四氟乙烯内衬中。通过用CO2缓慢吹扫的方式以排除反应釜内的空气，持续通入CO2直至压力为2.0 MPa。将反应釜移至油浴锅中加热至所需温度60℃的条件下搅拌反应6 h。待反应结束后，将反
应釜置于冰水浴中冷却至室温，缓慢排放出釜内剩余的二氧化碳气体。向反应后的混合物中加入10 mL去离子水，使粗产物沉淀并通过离心分离，将粗产物进一步使用甲基叔丁基醚（3×5 mL）洗涤，将纯化后的产品在70℃真空干燥箱内干燥过夜。用电子天平测定纯化产品的质量。在水相中的催化剂，通过旋转蒸发仪除水，然后70℃下真空干燥过夜，得到回收后的催化剂，回收后的催化剂直接用于下一次循环反应中。
2.4 方法四
2-氨基苯甲酸与它的酯类化合物，与氨基甲酸先成脲，然后进行环合反应合成喹唑啉-2,4(1H, 3H)二酮。
2.5 方法五
2-氨基苯甲酰胺也可以用于合成喹唑啉-2,4(1H, 3H)二酮。合成路线是：直接羰基化或先成脲，再环合，可得目标产物喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
参考文献：
[1]平冉. 新型碱性离子液体催化转化CO_2制备喹唑啉-2,4（1H,3H）-二酮及其衍生物[D]. 青岛科技大学, 2021. DOI:10.27264/d.cnki.gqdhc.2021.001028.
[2]刘猛帅,平冉,孙建敏. CO_2催化转化合成喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及其衍生物研究进展 [J]. 科学通报, 2020, 65 (31): 3349-3359.
[3]丁前前. 钯催化邻氨基苯甲酸与伯胺羰基化合成喹唑啉-2,4（1H,3H）-二酮[D]. 河南师范大学, 2020. DOI:10.27118/d.cnki.ghesu.2020.000835.
[4]慕玲玲. 绿色催化CO_2合成喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮的研究[D]. 郑州大学, 2016.
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