如何制备1-Boc-4-哌啶甲酸? ¹

许多具有生物活性的天然和非天然物质的化学结构中，哌啶环是一类常见且重要的组成部分。主要用于制造止痛药、局部麻醉药等合成药物，以及环氧树脂固化剂、橡胶硫化剂、催化剂等，是重要的新型杂环类化合物。其中，哌啶环4 － 位取代官能团的不同可极大影响分子的生物活性，4-哌啶甲酸是一种重要的医药、农药中间体，尤其在镇定类药物、抗心率失常类药物中大量使用，在处于临床研究阶段的神经肽受体抑制剂等药物中也有应用。1-Boc-4-哌啶甲酸为哌啶环N保护化合物，在医药、化工中间体种有广泛应用。

制备方法

4-苯胺基哌啶的合成方法较多。第一种方法为采用不对称合成的方式，以4-哌啶甲酸为原料，苯胺与其反应，得到目标化合物1-Boc-4-哌啶甲酸。具体的合成反应式请参考下图：

图1 1-Boc-4-哌啶甲酸的合成反应式

实验操作：

方法一、

带有搅拌装置的三口烧瓶中加入4-哌啶甲酸和由碳酸钠和碳酸氢钠组成的缓冲溶液200 mL，冰浴，滴液漏斗滴加二碳酸二叔丁酯。并于30℃水浴中搅拌反应22 小时。反应物用乙醚(100 mL×2)萃取除去未反应的二碳酸叔丁酯，得到的水相用3mol／L盐酸水溶液调节pH值2-3，后用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发仪除去溶剂，得到1-Boc-4-哌啶甲酸。

方法二、

1-Boc-4-哌啶甲酸的合成

无水无氧、氮气保护条件下，将2. 4mmol的4-哌啶甲酸和 384mg(4. 0mmol)叔丁醇钠依次加入到10mL 甲苯溶液中， 搅拌均匀后加入91mg(0. 1mmol)BrettPhos-Pd-G3 催化剂，100℃ 下反应1h，TLC 监测反应结束后，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(V 二氯甲烷 ∶ V 甲醇 = 15 ∶ 1) 分离纯化得化合物1-Boc-4-哌啶甲酸。

参考文献

[1]US5936089 A1， ;