本研究旨在探讨合成4-苯基丁醇的方法，希望通过这项研究为相关领域的合成与应用的研究提供实验支持。
背景：4-苯基丁醇是长效β2-受体激动剂沙美特罗 (salmeterol)的中间体，也可用于合成具有抗肿瘤活性的咖啡酸苯丁醇酯等。
合成：
1. 方法一：
γ-丁内酯经付-克烷基化反应得4-苯基丁酸，在THF中经硼氢化钠-碘体系还原得4-苯基丁醇，总收率达67％。具体步骤如下：
（1）4-苯基丁酸(2)
苯(100 g，1.28 mol)及无水AlCl3(50g，0.38mol)加至100ml三颈瓶中，50℃搅拌10min，滴加γ-丁内酯(21.5g，0.25mol)，同温反应1.5h，反应毕转入浓盐酸(50ml)-冰水(600ml)混合液中，静置分层，有机相减压蒸除苯，剩余物转入水(500ml) 中，加50％氢氧化钠溶液(约30ml)调至pH 9～ 9.5，活性炭脱色，过滤，滤液加3mol/L盐酸调至 pH2，析出白色沉淀，过滤，滤饼用水洗涤，烘干，得白色固体2(34.9g，85％)，mp 46～48℃。
（2） 4-苯基丁醇(1)
NaBH4(3.4g，90mmol)和无水THF(50ml)加至250ml四颈瓶中，0～10℃搅拌滴加2(12.3g，75mmol) 的THF(50ml)溶液，1h内加完，升至室温，继续搅拌至无气体放出。35℃滴加碘(9.5g，37.5mmol)的 T H F(50 mL)溶液，其间放出大量气体，约2h滴毕。继续反应1h后，滴加3mol/L盐酸(37.5ml)，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用乙醚(100ml)溶解，依次用3mol/L 氢氧化钠溶液(10ml×3)和饱和盐水(10ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜(可加适量硫代硫酸钠除去残余碘)。过滤，滤液室温减压蒸除乙醚，得淡黄色澄清液体1(10.1g)，经柱色谱(洗脱剂：苯-丙酮，8∶2)分离纯化，得淡黄色透明液体1纯品(9.2g，81.6％)，纯度 96.8％(HPLC法)。
2. 方法二：
以苯和丁二酸酐为起始原料，经付克酰基化得3-羰基苯丁酸，通过 Wollf-Kishner还原法合成苯丁酸，然后通过酯化和硼氢化钠还原酯等反应合成了4-苯基-1-丁醇，总收率不低于35%。具体步骤如下：
（1）4-羰基苯丁酸的合成
在250 mL的三颈瓶中加入丁二酸酐（13.6g，0.136 mol）及无水苯（80 mL），机械搅拌条件下，一次性加入细颗粒的无水三氯化铝（40g，0.3 mol），逐渐升温到80 ~ 90℃，良好地回流，有大量氯化氢气体产生，体系为绛红色。随后分出水层，乙醚（50 mL×3）萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液（30 mL×3）洗涤，干燥，浓缩得22 g白色固体（中间体Ⅰ），产率91%，熔点114℃ ~ 116℃，产率90%，熔点115℃ ~ 116℃）。
（2）苯丁酸的合成
在250 mL的三颈瓶中加入中间体Ⅰ（15 g，0.084 mol），水合肼（11.36 mL，0.23 mol），氢氧化钾（16 g，0.29 mol）和二甘醇（114 mL），加热到120℃反应2 h，常压蒸去过量的肼和生成的水，并升温至180℃回流4 h，停止反应。将反应液倒入冰水中稀释，加入浓盐酸调pH=1左右，则产生大量白色固体，抽滤。将固体溶于80 mL乙醚中，用饱和食盐水（30 mL×3）洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体（中间体Ⅱ）11.8 g，产率 86%，熔点64℃ ~ 66℃。
（3）4-苯基-1-丁醇的合成
在100 mL的三颈瓶中加入中间体Ⅱ（14 g，85.4 mmol），30 mL的无水乙醇，20 mL苯和5 mL浓硫酸，装上分水器，加热回流11 h左右，发现分水器中大约有16 mL水左右后停止加热，旋蒸除掉多余的乙醇和苯，将溶液倒入120 mL的冰水中，在搅拌下分批加入碳酸钾粉末调pH为中性，用乙醚（60 mL×3）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，减压蒸馏得无色液体13 g，产率79%。b.p. 82℃ ~ 86℃/50 Pa。
在250 mL的三颈瓶中加入无水乙醇（100 mL）和上述无色液体（14 g，85.4 mmol）， 室温下搅拌，并用氮气保护，加入少许碳酸钠，控制温度不超过40℃下分批加入硼氢化钠 （8.2 g，213.5 mmol），滴加完后，加热回流2 h。冷却至室温，缓慢加入浓盐酸调溶液至酸性。旋蒸除掉乙醇，水相用三氯甲烷（50 mL×3）萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后减压蒸馏得无色液体（中间体Ⅲ）7.4 g，产率58%，bp 99℃~101℃/44 Pa。
参考文献：
[1]陈华奇,夏春年,张世杰等. 4-苯基丁醇的制备 [J]. 中国医药工业杂志, 2007, (10): 692-694.
[2]王晓琴,吴爱芝,王涛. 4-苯基-1-丁醇的合成研究 [J]. 广州化学, 2005, (01): 31-34. DOI:10.16560/j.cnki.gzhx.2005.01.006.
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