肝癌治疗中，索拉非尼的耐药性是一个严重的问题。为了解决这个问题，我们研究了一种新的方法，即自激活级联反应索拉非尼和USP22 shRNA的协同递送系统。该系统利用半乳糖修饰脂肪息肉（Gal-SLP）作为靶向纳米平台，以协同给药索拉非尼和USP22 shRNA，以实现肝癌的协同治疗。
在该系统中，索拉非尼被捕获在Gal-SLPs中，并诱导活性氧物种（ROS）级联反应，从而触发shUSP22的快速释放。这样，Gal-SLPs能够显著抑制USP22的表达。USP22的下调不仅可以抑制多药耐药相关蛋白1（MRP1）的表达，增加索拉非尼在细胞内的积累，还可以抑制肝癌细胞的糖解。因此，Gal-SLPs能够有效抑制肝癌细胞的生存、增殖和集落形成。
我们还建立了一个不敏感的sorafenib患者源性异种移植（PDX）模型，用于评价Gal-SLPs的体内抗肿瘤作用。结果显示，Gal-SLPs具有很强的抗肿瘤作用和生物安全性。因此，我们相信Gal-SLPs在肝癌的临床治疗中具有巨大的潜力。
为了更好地理解该系统的工作原理，下图展示了自激活级联反应性共递送系统（Gal-SLP）的示意图：
i：B-PDEAEA浓缩USP22 shRNA（shUSP22）质粒形成多聚体。多聚体进一步被半乳糖修饰的索拉非尼载脂层包裹以提供Gal-SLP。静脉注射后，Gal-SLPs在肿瘤区域聚集，与细胞膜上过度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPRs）结合。脂质层与细胞膜融合，多聚体被喷射到胞浆中。
ii：索拉非尼从半乳糖SLP中快速释放，并诱导细胞内活性氧（ROS）升高，从而触发多聚体的解离和shUSP22的释放。
iii：释放的shUSP22进入细胞核进行转录，特异性降解USP22 mRNA，进一步抑制USP22的表达。
iv：USP22的下调不仅抑制多药耐药相关蛋白1（MRP1），增强索拉非尼的细胞内积累，最终抑制细胞增殖和肿瘤血管生成，而且抑制肝细胞癌（HCC）细胞的糖酵解，提高索拉非尼的化疗敏感性和损害细胞代谢。
总之，索拉非尼和USP22 shRNA的自激活级联反应协同递送系统（Gal-SLP）为肝癌治疗提供了一种新的方法。该系统具有三重协同效应，有望成为肝癌治疗的有效手段。
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