合成2-苄硫基烟酸是合成化学中的重要课题。本文旨在探讨有效的方法来合成2-苄硫基烟酸,以满足其在相关领域中的应用需求。
背景:2-苄硫基烟酸用途极为广泛,广泛用于医药、农药等许多精细有机化学品的台成,尤其是近年来,该化合物是许多重要药物合成的中间体。其衍生物,特别是其酰化产物更是一-些近年来小出现的药物的必不可少的中间体,比如各种新型的消炎药、抗癌药、除草剂、杀菌剂、抑制剂等。
目前有关该化合物的合成研究较多,但大多数方法存在成本高、产物收率低、环境污染严重等缺点。例如,Hanagan使用2-氯-3-吡啶甲酸和苄硫醇钾进行缩合反应制备2-苄硫基烟酸。在该方法中,苄硫醇钾通常需要由苄硫醇和金属钾反应制备,造成生产成本较高。Baker等将2-氯-3-吡啶甲酸重氮化后与苄硫醇混合加热,再用冰醋酸酸化,沉淀析出2-苄硫基烟酸。然而,在该方法中,重氮化反应会产生大量废水,反应收率也较低。另外,徐光辉采用氯化苄和硫脲为原料合成苄硫醇,再以苄硫醇和2-氯烟酸为原料,在DMF介质中以氢氧化钾为催化剂反应得到2-苄硫基烟酸。然而,此法制得苄硫醇后需要进行纯化,而苄硫醇本身毒性较大,纯化工作较为危险。
合成优化:
为避免生成剧毒的苄硫醇、降低成本、减小污染,同时提高产率,有研究对2-苄硫基烟酸的合成路线进行改进,以2-氯烟酸为起始原料,用硫脲在2-位引入巯基,在碱性条件下与苄基氯反应,再酸化生成2-苄硫基烟酸。反应式如下:
(1)化合物Ⅰ的合成
取60 g(0.382 mol)2-氯烟酸与29.6 g(0.39 mol)硫脲、100 mL水、39 mL(0.39 mol)浓盐酸混合,搅拌下升温至90~95 ℃,反应1 h,升温过程中体系由白色变为黄色,反应完成后冷却至室温,凝成黄色固体。
向反应瓶中加入由61.76 g(1.544 mol)NaOH与水配成的40%的溶液,搅拌,黄色固体迅速溶解,同时有碱性气体(NH3)放出,溶液呈暗绿色。将此溶液(化合物Ⅰ)直接用于下一步反应。
(2)2-苄硫基烟酸的合成
将化合物Ⅰ加热至回流,2 h内滴加49.34 g(0.39 mol)苄基氯,逐渐有浅黄色悬浮物生成,加完后回流0.5 h,停止加热,冷至室温,将液体倒入烧杯, 加浓盐酸调pH值至1,迅速析出浅黄色沉淀,抽滤,90 ℃真空干燥,得到87.8 g固体。两步总收率为98.6%。
2-苄硫基烟酸的制备与前一步反应是在同一个反应瓶中进行的。由于在加入苄基氯之前溶液已经呈碱性,存在的无机盐不会对苄基氯的反应造成影响,因此无需进行分离提纯。苄基氯的水解是制备2-苄硫基烟酸的主要副反应。为了提高苄基氯的利用率并避免其水解,需要尽量促使苄基氯与硫钠盐的反应成为关键。因此,在反应体系中应保持硫钠盐的过量状态,即将苄基氯滴加到硫钠盐中。
参考文献:
[1]孙健,潘维.2-苄硫基烟酸的合成研究[J].化学与生物工程,2012,29(03):52-53.
[2]徐光辉.2-苄硫基烟酸的合成工艺研究[D].南京理工大学,2003.