本文旨在介绍合成噻唑-4-甲酸的方法，通过详细步骤和操作要点，帮助读者了解该化合物的合成过程。
背景：噻唑类化合物作为医药化工领域的重要中间体，具有低毒性、出色的生物活性（如杀螨、杀菌、抑制昆虫信息素合成等作用）以及多样的结构变化特点。其中，噻唑-4-甲酸是合成噻苯咪唑的关键中间体，而噻苯咪唑则是最早研制的苯并咪唑类药物之一。1986年，美国默沙东公司成功开发了噻苯咪唑，其广泛应用于抗寄生虫药物、杀菌剂和保鲜剂等领域。
合成：
以L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛为起始原料,经缩合酯化得到噻唑烷-4-甲酸甲酯,再在二氧化锰作用下氧化合成噻唑-4-甲酸甲酯,水解得到噻唑-4-甲酸。氧化反应最佳反应条件为n(噻唑-4-甲酸甲酯)∶n(MnO2)=1∶23、MnO2活化温度为300℃、80℃反应48h。氧化反应收率为80.8%。具体实验操作为：
（1）噻唑烷-4-甲酸甲酯的合成
在150 mL单口烧瓶中加入25.0 g(0.14 mol)L-半胱氨酸盐酸盐,20 mL水,室温搅拌5 min,向其中加入16.1 mL(0.19 mol)甲醛溶液,室温反应8 h。向溶液中加入13 mL(0.16 mol)吡啶,搅拌,有白色固体析出。冷却后过滤,滤饼V(水)∶V(乙醇)=1∶1重结晶,干燥,得白色针状晶体噻唑烷-4-甲酸16.1 g,收率85%。m.p.191-192 ℃。
在干燥的圆底烧瓶中,加入10.0 g(0.075 mol)噻唑烷-4-甲酸,120 mL(2.96 mol)甲醇,通入干燥HCl气体。室温反应12 h,加入200 mL乙醚,有白色片状晶体析出,抽滤干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯盐酸盐,加入5%NaOH溶液中和pH=6-7,加入100 mL乙酸乙酯萃取,旋蒸除去乙酸乙酯得噻唑烷-4-甲酸甲酯9.84 g,收率89%。
（2）噻唑-4-甲酸的合成
在250 mL四口烧瓶中加入3.0 g(0.02 mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯,175 mL乙腈,40 g(0.46 mol)300 ℃活化后的MnO2。80 ℃反应48 h(GC跟踪反应进程)。冷却后过滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,得到噻唑-4-甲酸甲酯2.36 g,收率80.8%。
在100 mL三口烧瓶中加入2 g(0.014 mol)噻唑-4-甲酸甲酯和12 mL 10%的氢氧化钠(0.03 mol)溶液,加热回流1 h,冷却,置冰浴中加入2 0% HCl溶液中和pH=3,待析出固体,抽滤,用少量水洗涤。烘干,得到产品噻唑-4-甲酸1.72 g,收率95.6%。m.p.196-197 ℃。
参考文献：
[1]邱滔,吴增辉,吕新宇.噻唑-4-甲酸的合成[J].常州大学学报(自然科学版),2012,24(01):21-23.
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