本文介绍了如何使用3-氯-2-氟苯胺来合成2-氯-3-氟溴苯，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：3-氯-2-氟苯胺，英文名称：3-Chloro-2-fluoroaniline，CAS：2106-04-9，分子式：C6H5ClFN，外观与性状：透明,略淡黄色液体。3-氯-2-氟苯胺可用于合成2-氯-3-氟溴苯。
2-氯-3-氟溴苯 (2-Chloro-3-fluorobromobenzene) 是一种药物中间体, 它可用于合成某抗癌酶诱导剂的中间体和某催产素受体拮抗剂的中间体, 还可以用于合成医药中间体2-氯-3-氟苯甲醛。
应用：合成2-氯-3-氟溴苯。
以3-氯-2-氟苯胺为原料，经过溴化和重氮化反应得到2-氯-3-氟溴苯，总摩尔产率约为82.5%，纯度≥99%(GC)。在溴化反应中，合理的反应条件为n(3-氯-2-氟苯胺)∶n(NBS)=1∶1.005，反应温度为10±2℃；而在重氮化反应中，反应条件为n(4-溴-3-氯-2-氟苯胺)∶n(亚硝酸钠)=1∶1.25，反应温度约为80℃。该方法具有反应条件温和、易于工业化生产的优点。具体步骤如下：
（1）4-溴-3-氯-2-氟苯胺的合成
在干燥的500 mL四口烧瓶中倒入100 mL的DMF, 搅拌下加入58.2 g (0.4 mol) 3-氯-2-氟苯胺, 待其完全溶解后降温到10℃左右间断加入71.5 g(0.402 mol) NBS, GC跟踪检测, 在主原料峰降为1%～2%时结束溴化反应。此时4-溴-3-氯-2-氟苯胺的含量约96%左右, 副产二溴化物的含量低于1%。
把上述混合物倒入500 mL冰-水混合物中, 分出油层, 水洗油层100 mL×2次, 析出淡黄色颗粒状固体, 烘干后称量, 得86.5g的4-溴-3-氯-2-氟苯胺, 含量为98.425%, 熔程为51.2～53.7 ℃, 摩尔产率为96.3% (以3-氯-2-氟苯胺计) 。
（2）2-氯-3-氟溴苯的合成
在一个1000毫升的四口烧瓶中，首先将80毫升水和80毫升浓硫酸倒入，然后降温至约50℃，加入300毫升异丙醇。接着将制得的4-溴-3-氯-2-氟苯胺的粗品全部加入（约0.39摩尔），并加入1.0克氯化亚铜，升温至约80℃进行回流。在此过程中，缓慢滴加由33.2克（0.48摩尔）亚硝酸钠溶解在60毫升水中形成的水溶液，直到后期GC跟踪检测至原料基本消失时结束反应。随后降温至约50℃静置0.5小时，分出下层油层，用2次50毫升的水洗涤，取油层用无水硫酸镁干燥后减压精馏，收集28～32℃/10千帕的馏分，得到70.0克无色油状液体2-氯-3-氟溴苯，含量为99.538%，摩尔产率为85.7%（以4-溴-3-氯-2-氟苯胺计）。
收集合成反应结束时的上层水层, 进行水蒸气蒸馏, 当温度升高至90 ℃左右时停止水蒸, 得到异丙醇和水的混合物约350 mL, GC检测异丙醇的含量约为80%。该异丙醇的水溶液可以回收利用。
参考文献：
[1]赵昊昱,潘玉琴.2-氯-3-氟溴苯的合成[J].化学世界,2011,52(11):678-680.DOI:10.19500/j.cnki.0367-6358.2011.11.011
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