本文将介绍合成2,6-二甲基吗啉的具体步骤和操作技巧，通过深入探讨合成过程中的关键因素，旨在为读者提供合成2,6-二甲基吗啉的指导和参考。
背景：2,6-二甲基吗啉是合成农药杀菌剂十三吗啉、吗菌啉、丁苯吗啉的重要中间体，同时也是合成抗真菌药阿莫罗芬的重要中间体。它的制备方法有多种，其工业化生产主要用二异丙醇胺在强酸下脱水环化合成。工业化生产的2,6-二甲基吗啉中含有顺、反两种异构体，两种异构体的比例为顺式 2，6-二甲基吗啉：反式2，6-二甲基吗啉约为7∶3。其中顺式的抑菌活性明显高于反式。农药杀菌剂丁苯吗啉以及抗真菌药阿莫罗芬都是使用的顺式2，6-二甲基吗啉合成。
合成：
1. 方法一：
(1) 以苄胺和手性环氧丙烷为原料，经缩合得到N-苄基-二异丙醇胺。手性环氧丙烷为R构型或者S构型，苄胺与手性环氧丙烷的克分子配比为1∶1.8～2.5，反应在极性溶剂中进行，反应温度为室温至100℃，反应时间为1～18小时。极性溶剂为DMF、DMSO或脂肪醇；；
(2) 对步骤(1)得到的N-苄基-二异丙醇胺用硫酸脱水环合得到N-苄基-顺式-2，6-二甲基吗啉。手性N-苄基-二异丙醇胺在浓硫酸存在下加热脱水环合,手性N-苄基-二异丙醇胺与浓硫酸的克分子配比为1∶1～5 ；反应温度控制在室温至230℃；反应时间为1～18小时；
(3) 对步骤(2)的产物进行氢化脱苄基得顺式-2，6-二甲基吗啉，具体采用催化方法脱苄基，所使用的催化剂为钯-碳。底物与催化剂的重量配比为1～10%，反应溶剂为脂肪醇，脂肪醇是甲醇、乙醇或异丙醇，氢化压力为1.5～2.0MPa，反应温度为60～80℃，反应时间5～7小时。
2. 方法二：
步骤1，向反应釜中加入反式2,6-二甲基吗啉或者反式2,6-二甲基吗啉与顺式2,6-二甲基吗啉混合物；
步骤2，加入催化剂，任选地在搅拌或不搅拌的条件下混合，反应釜升温；
步骤3，反应釜温度升至120℃以上时，通入氢气，至反应结束；
步骤4，经后处理，得到顺式2,6-二甲基吗啉成品。
实验中，步骤1中通入氢气后维持反应釜压力为0.8Mpa～4.0Mpa和温度不超过210℃下进行反应；步骤2中，基于100重量份的2,6-二甲基吗啉，催化剂的用量为0.5至10重量份；催化剂为钯碳、铂碳，钌碳和铑碳中的一种或多种催化剂；步骤3中，当反应釜温度达到140℃以上时，开始通入氢气。优选的，步骤3中，当反应釜温度达到160℃以上时，开始通入氢气。通入氢气后反应过程中维持反应容器中的压力为1.2Mpa～2.5Mpa；
步骤4中，后处理包括以下操作：（1）将温度降低，直至降至110℃以下；沉降后反应体系分为上下两层，从下层回收催化剂，循环或套用；（2）对上层清液进行过滤，然后精馏,。优选的，精馏为负压精馏。
参考文献：
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