如何制备5-氰基-6-甲基吲哚并应用于医药合成中间体? ¹

背景及概述^[1]

5-氰基-6-甲基吲哚是一种常用的医药合成中间体。当吸入4-溴喹啉-6-羧酸时，应将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，应就医；如果眼睛接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，应立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

5-氰基-6-甲基吲哚的制备方法如下：将5-溴-6-甲基-1H-吲哚（600mg，2.86mmol，1.0当量）和CuCN（306mg，3.42mmol，1.2当量）在NMP（10mL）中混合，然后在200℃下用微波搅拌5小时。随后将混合物倒入水（50mL）中，用EtOAc（50mL×3）进行萃取。将合并的有机层用盐水（20mL）洗涤，经过无水Na2SO4干燥并浓缩。最后通过快速色谱法纯化残余物，得到5-氰基-6-甲基吲哚。

应用^[1]

5-氰基-6-甲基吲哚可用于医药合成中间体。例如，可以通过以下反应合成下列化合物：

具体步骤为：将5-氰基-6-甲基吲哚（120mg，0.77mmol，1.0当量）和RaneyNi（50mg）在甲醇（15mL）中混合，然后在室温下在H2气氛（1atm）下搅拌过夜。随后将混合物过滤并浓缩，得到（6-甲基-1H-吲哚-5-基）甲胺，为黄色固体（120mg，97％）。将（6-甲基-1H-吲哚-5-基）甲胺（120mg，0.75mmol，1.0当量），5-（4-（（2-氧代吡啶-1（2H）-基）甲基）苄基）烟酸（240mg，0.75mmol，1.0当量），HATU（570mg，1.5mmol，2.0当量）和DIEA（290mg，2.25mmol，3.0当量）的DMF（10mL）溶液在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水（50mL）中，用EtOAc（50mL×3）进行萃取。将合并的有机层用盐水（20mL）洗涤，经过无水Na2SO4干燥并浓缩。最后通过制备型HPLC纯化残余物，得到N-（（6-甲基-1H-吲哚-5-基）甲基）-5-（4-（（2-氧代吡啶-1（2H）-基）甲基）苄基）烟酰胺为黄色固体（150mg，43％）。LRMS（M+H+）m/z计算值463.2，实测值463.2。1HNMR（CD3OD，400MHz）δ8.84（s，1H），8.56（s，1H），8.09（s，1H），7.68（dd，1H），7.53（td，1H），7.50（s，1H），7.29-7.23（m，5H），7.16（d，1H），6.57（d，1H），6.40-6.37（m，2H），5.17（s，2H），4.66（s，2H），4.08（s，2H），2.44（s，3H）。

主要参考资料

[1] (WO2015103317)THERAPEUTICINHIBITORYCOMPOUNDS