本文将介绍 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酸的合成方法,这对于理解该化合物的制备过程以及在化学合成等领域的应用具有重要意义。 背景: 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酸是合成新型胃动力药枸橼酸莫沙必利的重要中间体。 合成: 1. 方法一: (1)甲酯化物:1875g无水甲醇投入6L烧瓶中,安装搅拌、加热、回流装置。搅拌,向体系中缓慢加入970g 98%的浓硫酸,同时降温,再加入382g(2.5mol)对氨基水杨酸。加热回流5~6h。混合液降温到30℃左右。开始缓慢向体系中加入12.5L Na2CO3水溶液(含975g固体),过滤所得固体水洗至无硫酸盐为止。湿料在60℃烘干,得甲酯化物。 ( 2 )乙酰化物 :365g 甲酯化物和 725ml 冰乙酸投入到 3L 的烧瓶中 , 搅拌均匀后升温到 40℃, 开始缓慢加入 225g(2.16mol) 乙酸酐。控制温度 40 ~ 50℃ 。随着乙酸酐的加入 , 反应液逐渐变为澄清。滴加乙酸酐完毕 , 保温反应约 1.5h,TLC 控制反应完毕。向反应瓶中加入 725ml 水 , 降温到 30℃ 。用 30% 烧碱调 pH 值为 6 ~ 7 。抽滤 , 水洗至滤液澄清 , 湿料 60℃ 真空干燥得乙酰化物。 ( 3 )乙基化物 (D): 将 1340ml DMF 、 432g 乙酰化物、 378g 溴乙烷、 108g 无水碳酸钠投入到 6L 的反应瓶中 , 搅拌均匀后加热到 30 ~ 3 5℃,保温反应 6h,TLC 控制反应完全 , 将反应液干燥得类白色固体乙基化物 (D) 。 ( 4 )氯代物 : 将 1296ml DMF 、 324g NCS 、 432g D 投入到 6L 的反应瓶中 , 开蒸汽升温到 70℃, 搅拌反应 2h,TLC 跟踪 , 反应完全后 , 加入 2200ml 水 , 降温析晶至 20℃ 以下 , 抽滤水洗至 pH 值近中性。 60℃ 烘干得 氯代物 。 ( 5 ) 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酸 (F): 向 6L 的反应瓶中加入 30% 烧碱 668g 、水 457ml 、 95% 乙醇 457ml, 中间体氯代物 457g, 搅拌溶解 , 加热至回流 ( 约 83℃), 回流 8h 左右 ,TLC 跟踪 , 反应完全后加水 1600ml, 降温至 10 ~ 15℃, 用浓盐酸酸化至 pH3 ~ 4, 离心水洗至中性 , 湿料 60℃ 真空干燥得白色固体 F(4- 氨基 -5 氯 -2- 乙氧基苯甲酸 )345g, 收率 95%,mp165 ~ 168℃, 纯度 99.2% 。 2. 方法二: (1)对氨基水杨酸甲酯(3) 在搅拌下向 30 ~ 45° 的 1 200 mL 甲醇中 , 滴加浓硫酸 540 mL, 大约 1 h 滴毕。滴毕后搅拌 20 min, 加对氨基水杨酸钠 300 g, 加热至回流 , 全溶后 , 在 (80±1)℃, 反应 6 h 后 , 倒入冰水中 , 加纯碱饱和水溶液中和 ,pH=6.5 ~ 7( 大约 2 ~ 3 h) 。到终点后 , 再搅 30 min, 放置 4 h, 抽滤 , 水洗 , 烘干 , 得白色结晶 (3) 。 ( 2 )对乙酰氨基水杨酸甲酯 (4) 将乙醇 950 mL 和 (3)(206 g) 投入反应瓶中 , 搅拌 , 加热到 60 ℃ 。 (3) 全溶后降温至 38 ℃, 滴加醋酐 152 mL( 控温 37 ~ 42 ℃) 。滴毕后 , 升温至 47 ~ 50 ℃ 反应 2 h 。反应结束后倒入冰水中 , 搅拌 2 h 。用 20% 氢氧化钠的水溶液中和到 pH=7 。过滤 , 水洗 , 干燥得白色结晶 (4) 。 ( 3 ) 4- 乙酰氨基 -2- 乙氧基苯甲酸甲酯 (5) 将丙酮 1 227 mL 和 (4)(248.8 g) 投入反应瓶中 , 搅拌下 , 加热至 40 ℃ 。 (4) 全溶后 , 加无水碳酸钾 193.8 g,( 慢加 , 不能使其结块 ) 。加毕后 , 搅拌 10 min, 再一次性加入硫酸二乙酯 , 加热至回流 , 控温 (58±1)℃ 反应 24 h 。趁热倒入冰水中 , 搅拌 30 min, 放置 4 h 。抽滤 , 水洗 , 干燥得白色结晶 (5) 。 ( 4 ) 4- 乙酰胺基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酸甲酯 (6) 将冰乙酸 1 882 mL 和 (5)(235.3 g) 投入反应瓶中。搅拌下 , 加热至 40 ℃ 。 (5) 全溶后降温至 15 ℃, 通 Cl2 98.7 g, 控温 (16±1)℃, 大约 4 ~ 5 h。通完后 , 再搅 30 min, 放入水中 , 搅拌 20 min 。抽滤 , 水洗 , 干燥 , 重结晶得白色结晶 (6)(226.4 g 84%) 。 ( 5 ) 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酸 (1) 将 (6)(148 g), 乙醇 (296 mL) 放入反应器中 , 在搅拌及加热条件下 , 加氢氧化钠溶液 ( 氢氧化钠 65.1 g 水 296 mL), 回流 5 h 。 0 ℃ 用盐酸中和 , 抽滤、水洗、干燥得白色针状结晶 (1) 。 参考文献 : [1]孙钦美 , 孙聚香 , 潘春华 . 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酸的合成 [J]. 齐鲁药事 , 2005, (07): 426-428. [2]杨丽 , 曹云丽 , 齐晓冰等 . 4- 氨基 -5- 氯 -2- 乙氧基苯甲酸的合成研究 [J]. 江苏化工 , 2005, (02): 44-45. ...