吡嗪-2，3-二羧酸是一种重要的医药合成中间体，具有广泛的应用前景。本文将介绍如何有效地合成吡嗪-2，3-二羧酸，以期为该化合物的制备和应用提供指导和参考。
背景：吡嗪-2，3-二羧酸是抗结核病药物吡嗪酰胺的重要中间体。吡嗪酰胺在细胞内具有杀菌作用，尤其在较低pH值条件下，其抗菌活性更强。作为一种二线抗结核药物，吡嗪酰胺与其他抗结核药物不会产生交叉耐药性，主要用于一线药物治疗无效的病例。制备吡嗪-2，3-二羧酸的氧化方法有多种，如高锰酸钾(KMNO4)氧化法、电化学法、硝酸氧化法、催化剂氧化法等。其中，KMNO4氧化法目前是较为合理的方法，但该方法最终溶液中会含有一定量的氯化钾(KCl)，其存在将影响产品的质量。
合成：
以二氨基马来腈为原料经过环化、水解制备吡嗪-2, 3-二羧酸的新工艺, 目标产品收率达到65%以上。具体步骤如下:
（1）3-二氰基吡嗪的合成
在1000ml烧杯中加入86.2g二氨基马来腈 (99%, 0.7967mol) , 水800ml, 乙二醛 (40%水溶液) 135.2g, 草酸21.8g, 在水浴中加热到80℃, 反应1.5小时结束。冷却, 过滤, 干燥, 得浅黄色粉末产品100.1g, 经气相色谱分析纯度98.4% (0.7538mol) 。以二氨基马来腈计, 收率94.7%。
（2）吡嗪-2，3-二羧酸的合成
取上述2, 3-二氰基吡嗪66.0g加入70g水中, 搅拌下加入浓盐酸50ml, 加热至50℃, 缓慢滴加盐酸150ml, 利用反应放热升温至100℃, 出现回流, 在此温度下反应4小时, 冷却到10℃以下结晶, 过滤, 干燥, 得粗品68.4g, 用乙醇水溶液 (体积比1∶1) 溶解粗品, 加活性炭2.5g进行活性炭脱色、重结晶, 过滤干燥后得白色粉末58.5g, 酸碱滴定法测得含量为99.4%, mp:186.5～187.8℃, 该步收率为69.2% (以2, 3-二氰基吡嗪计)。
在实验中，反应温度控制在75～85℃，反应时间为1.5小时，此条件下可达到95.1%的收率。温度过低会导致成环反应速率慢，使得反应主要停留在链式结构状态，从而目标产物收率极低；而温度过高则可能引发副反应。同样地，反应时间过短会导致反应不完全，反应时间过长则会增加能耗和成本。采用10%的NaOH稀溶液作为氰基水解剂会导致剧烈反应，甚至在极低温度下就发生剧烈反应，导致吡嗪环完全被破坏，无法得到目标产物。相比之下，采用70%的稀硫酸作为氰基水解剂在40～100℃范围内几乎不发生反应；而采用浓盐酸作为氰基水解剂则根据高效液相色谱仪的跟踪测试表明，2,3-二氰基吡嗪反应完全。
该工艺可为氢氰酸下游产品的研发提供新方法，且不需要高锰酸钾来开环或氧化, 原子经济性好, 反应条件温和, 产品易于纯化, 污染小, 有利于工业化生产。
参考文献：
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[2]陈桂娥,顾静芳,李葓. 纳滤膜提纯2,3-二羧酸吡嗪的研究 [J]. 上海应用技术学院学报(自然科学版), 2004, (04): 253-255+270.
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