如何制备2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶? ¹

背景及概述

氮杂(芳)环化合物具有较高的密度等特性，因此吡啶衍生物被广泛选为医药和化工产品的制备原料。氨基吡啶作为重要的精细化工中间体，在医药和农药领域有广泛的应用。2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶是一种mGluR2拮抗剂，用于治疗中枢神经系统疾病。

制备方法

2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶的合成方法有多种。一种常用的方法是以2-氨基吡啶为原料，经过氮氧化反应、硝化反应、氨基保护、还原反应、席曼反应和氨基脱保护反应制备目标化合物。这个合成路线涉及到氧化和硝化等危险反应，而且合成路线较长，收率较低。另一种方法是以2-甲基-3-氯-5-溴吡啶为起始物料，通过与氨水发生氨解反应制备目标化合物；或者以2-甲基-3-硝基-5-溴吡啶为起始物料，经过铁粉还原制备目标化合物。

图1 2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶的合成反应式

实验操作：

方法一：

将还原铁粉、乙酸和水投入250mL四口反应瓶中，加热回流15分钟，冷却至85℃，缓慢加入2-甲基-3-硝基-5-溴吡啶，反应放热。加完后加热回流1小时，反应完全，冷却至室温，抽滤，滤渣水洗，合并滤液，向滤液中加入保险粉，防止产物被氧化。在进行下一步反应之前，将溶液旋转蒸发得到类白色粉末2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶。

方法二：

取2-甲基-3-氯-5-溴吡啶与氨水于500ml圆底烧瓶中，加入无水乙醇，60℃下搅拌反应24小时，反应液逐渐变为橙黄色。35℃左右对反应液减压旋蒸处理，去除多余的氨水，加入无水乙醇低温下冷却析出氯化铵固体，抽滤后用无水乙醇洗涤3次并收集滤液，40℃减压旋蒸滤液除去无水乙醇，得到2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶盐酸盐。加入适量去离子水溶解后，加入氢氧化钠固体，调节pH值至约为11，取异丙醇萃取溶液3次，收集上层液体，40℃下减压旋蒸上层液回收异丙醇，得到产品2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶。

参考文献

WO2014/28589 A2, 2014;