如何制备1-溴-2，4-二氟苯? ¹

1-溴-2，4-二氟苯是抗真菌药氟康唑的重要中间体，也是一种有机试剂。它是一种透明无色至棕色液体，储存条件为2-8oC。

制备方法

根据文献报道[1]，工业化生产1-溴-2，4-二氟苯的方法主要有两种：一种是通过2，4-二氟苯胺经过重氮化和Sandmeyer反应制备；另一种是以间苯二胺为原料，经过Schiemann反应和溴化制备。前一种方法的成本较高，因此我们选择了后一种方法，并对合成工艺进行了优化。具体的反应路线如下：

图1 1-溴-2，4-二氟苯的合成反应式

实验过程

首先合成间二氟苯

将2(26g，0.24mol)和50%氟硼酸(161g，0.917mol)放入500ml三口瓶中，在冰盐水(-5℃~0℃)冷却的条件下，剧烈搅拌并同时滴加亚硝酸钠(35g，0.51mol)溶于50ml水的溶液和浓盐酸(206ml)。滴加完毕后继续反应40分钟，然后进行抽滤。将滤饼用无水乙醇洗涤两次，用乙醚洗涤1次，然后干燥，得到黄色晶体3(65g)。将所得固体放入带蒸馏装置的500ml烧瓶中，用电热套加热分解，收集馏出液。用5%氢氧化钠洗涤1次，水洗2次后，用无水氯化钙干燥，再进行蒸馏，收集81℃~83℃的馏分，得到无色液体4间二氟苯(13.7g50%)，GC分析纯度>99%。

然后合成1-溴-2，4-二氟苯

将以上制得的中间体4(175g，1.535mol)与还原铁粉2g放入500ml三口瓶中，在搅拌下于20℃~25℃滴加溴(256g，16mol)，滴加速度控制在冷凝器中无明显溴逸出为宜，滴加完后继续搅拌4小时。加入焦亚硫酸钠12g与水形成的溶液，搅拌至无色，除去未反应的溴。分出有机层，用10% NaOH100ml洗涤1次，再用2x100ml水洗涤两次。用无水CaCl2干燥，然后用高效分馏柱进行分馏。先收集147℃前馏分，进行GC分析，间二氟苯的含量为59%，1-溴-2，4-二氟苯的含量为41%。然后收集147℃~149℃的馏分，得到目标产物1-溴-2，4-二氟苯，GC分析纯度>98%。147℃前馏分可以继续进行溴化反应，最终得到1-溴-2，4-二氟苯(273g，80%)。

参考文献

[1] Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, , p. 71,73; engl. Ausg. S. 64, 66