在药物领域，盐酸环苯扎林作为一种肌肉松驰剂药物备受关注。本文将深入探讨盐酸环苯扎林的合成方法，为研究人员提供全面的盐酸环苯扎林合成指南和实践经验。
简介：盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride，1)，化学名为5-(3-二甲胺基亚丙基)二苯并[a,d] 环庚烯盐酸盐，是美国Merck公司研发的肌肉松驰剂，现已在多国上市，商品名Flexeril，临床用 缓解肌肉痉挛及伴随的骨骼肌剧烈疼痛。本品起效快，解痉作用好，不良反应小，是该类病痛的首选药物。
合成：
1.以3-(N，N-二甲基氨基)溴丙烷与三苯基膦以苯作溶剂制得Wittig试剂，然后以苯作溶剂在强碱氨基钠作用下与二苯并环庚烯酮经过Wittig反应得到环苯扎林，最后与氯化氢气体成盐制得盐酸环苯扎林。改路线由于Wittig反应收 率不高，且用到强碱氨基钠和一类有机溶剂苯，危险系数较大，故此路线不适合大规模生产。
2. 以3- (N，N-二甲基氨基)氯丙烷与金属镁在四氢呋喃中反应生成Grignard试剂，然后与二苯并环庚烯酮发生Grignard反应生成5-(3-二甲氨基丙基)-5-羟基二苯并环庚三烯，经脱水生成目标产物环苯扎林，再与氯化氢气体成盐得到盐酸环苯扎林。
3. 在方法二的基础上，有研究对其进行了改进和优化:（1）使用1，2-二溴乙烷和碘作 Grignard试剂的引发剂反应很容易进行，产物为白色固体，收率达95%，无需重结晶;(2)使用稀盐酸作脱水剂在40℃下反应10 h，收率达85%，并且使用乙酸乙酯萃取更加安全;(3)将环苯扎林用乙酸乙酯溶解滴加氯化氢乙酸乙酯溶液可析出白色固体，收率达61%。此方法反应条件温和、 操作简便，适合工业化生产，3步总收率达50%。目标化合物及中间体的结构经1H-NMＲ、ESI-MS谱等确证，HPLC法检测纯度达99.70%，单个杂质含量小于0.1%。该方法使用的原料和试剂成本都比较低廉，总收率为50%，适合工业化生产。合成路线见图。
溴乙烷引发活性很弱，碘甲烷和1，2-二溴乙烷活性相当，但碘甲烷毒性太强， 因此选择1，2-二溴乙烷作为引发剂，加碘使反应更易进行(引发剂的量:卤代烃3滴、碘1粒); 镁/3-(N，N-二甲基氨基)氯丙烷(2)/二苯并环庚 烯酮(4)物质的量比为3∶1.5∶1，于－10℃反应 9 h可得到收率较高的5-(3-二甲氨基丙基)-5-羟 基二苯并环庚三烯(5);温度升高副产物将增多。
4. 有美国专利以二苯并[a,d]环庚 烯-5-酮经格氏反应、脱水、成盐制得环苯扎林(收率未见报道)，此路线操作简单，但格氏反应用 醚为溶剂，脱水反应用乙酐高温回流，成本较高、去除繁琐。有研究对该法进行了改进，格氏反应用 四氢呋喃代替乙醚，脱水时用盐酸代替乙酐，制得环苯扎林后再经成盐即可得盐酸环苯扎林，总收率40％。
5. 专利CN 111393305 A公开了一种盐酸环苯扎林合成方法，包括取重蒸四氢呋喃7-10ml置于100ml三颈瓶中，投入碘1-2粒、1 ,2-二溴乙烷3-5滴和锌粉0.7-1.0g，缓慢加热至35℃恒温反应，反应时间为30-40min。该发明通过N,N-二甲基-3-氯丙胺与碘、1,2-二溴乙烷和锌粉在四氢呋喃中合成N,N-二甲基-3-氯锌丙胺，并进一步与5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮合成环苯扎林，利用其制备盐酸环苯扎林，并配合搅拌反应装置、反应控制技术和洗涤提纯方法，提高盐酸环苯扎林的品质和纯度，合成反应过程温和，安全性高，产品收率高且目标产物纯度高，方法简单易行，简捷快速、高效节能，适用于工业化大生产。
参考文献：
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[2]陈军,张现涛,何盛江等.盐酸环苯扎林的合成[J].中国医药工业杂志,2008(08):569-570.
[3]正大制药(青岛)有限公司. 一种盐酸环苯扎林合成方法:CN202010228182.3[P]. 2020-07-10.
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