头孢他啶作为一种广泛应用于临床的抗生素，其制备方法一直备受关注。本文旨在介绍一种高效可行的制备头孢他啶的方法，为药物工业生产和医学应用提供技术支持。
背景：头孢他啶早期合成路线长，方法也较多。一般可以用两种不同的起始原料来合成，一种以GCLE，一种以7-ACA，目前常用的方法是以7-ACA为起始原料进行合成，报道的方法也比较多，但是目前以7-ACA为起始原料的各种合成方法的原料使用成本仍较高，原料使用不完全，存在较大的浪费，且产品的收率也有待提高。开发一种克服现有技术的不足，提供一种高收率、低成本且易于工业化生产的头孢他啶的合成方法具有非常重要的意义。
制备：
1. 专利CN 109824698 A公开了一种头孢他啶的制备方法，属于化学制药领域，包括以头孢他啶二盐酸盐为原料进行结晶，结晶为三次结晶；该发明能够减少酸溶液和碱溶液的使用，制备得到的头孢他啶具有杂质含量低、稳定性高、溶解性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。步骤如下：
A.将头孢他啶二盐酸盐加入到纯化水中，搅拌，加入脱色剂，过滤，得头孢他啶二盐酸盐脱色液；
B.向头孢他啶二盐酸盐脱色液中加入有机溶剂，调节pH为2.8 ~ 2.9，加入晶种，养晶；
C.调节pH为3.6 ~ 3.8，养晶；
D.调节pH为4.1 ~ 4.2，养晶；
E.晶体经抽滤、洗涤、干燥，得到头孢他啶。
2.专利CN 107266473 B提供了一种头孢他啶的合成方法，包括：以7-ACA为起始原料，先进行硅烷化反应；再加入三甲基碘硅烷和缚酸剂进行碘代反应；然后进行吡啶取代反应，再水解、酸化，结晶分离，得到中间体7-ACP·2HCl·H2O；将中间体与头孢他啶活性酯用通常条件反应，得到头孢他啶二盐酸盐，将其溶解于水中，调节pH值，结晶分离，即得头孢他啶；缚酸剂为苯胺、2-甲基苯胺和对甲基苯胺中的一种或多种的组合，缚酸剂与7-ACA的投料摩尔比为0.2 ~ 0.8︰1；向反应体系中加入四氢呋喃和非质子极性溶剂，非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；该发明的方法具有高收率、低成本且易于工业化生产的优点。
其中步骤（1）中，缚酸剂为苯胺、2-甲基苯胺和对甲基苯胺中的一种或多种的组合，所述缚酸剂与所述7-ACA的投料摩尔比为0.3 ~ 0.6︰1；步骤（2）中，还向体系中加入四氢呋喃和非质子极性溶剂，非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，所述四氢呋喃与所述7-ACA的投料摩尔比为0.2 ~ 1︰1，非质子极性溶剂与所述7-ACA的投料质量比为0.6 ~ 1：1；步骤（3）中，使所述吡啶取代反应的产物在HCl/异丙醇溶液中发生水解、酸化， HCl/异丙醇溶液中HCl的质量含量为5% ~ 15%；步骤（5）中，先利用质量浓度为5% ~ 25%的磷酸钠溶液或磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.5~ 8.5，脱色、过滤，再用质量浓度为5% ~ 35%的磷酸溶液调pH值至3 ~ 4.5。
3. 中国发明专利CN102875576A公开了一种抗菌素头孢他啶的合成方法，包括如下工艺步骤：
(1)以头孢他啶活性酯为原料，加入有机溶剂、无机溶剂，控制反应温度，再加入反应溶剂，得到改造后的新头孢他啶活性酯，反应的温度为20℃～25℃；
(2)将TA加入步骤(1)中得到的改造后的新头孢他啶活性酯中，然后依次加入有机溶剂，三乙胺，反应后再加入酸水、丙酮溶液，过滤、洗涤、干燥得到头孢他啶二盐酸盐，反应的温度为1℃～10℃；
(3)在步骤(2)中得到的化合物头孢他啶二盐酸盐中，调节pH值，加入大孔树脂，再进行洗脱，分离得到头孢他啶。
参考文献：
[1] 正大制药(青岛)有限公司. 一种盐酸环苯扎林缓释胶囊的检测方法:CN202310553451.7[P]. 2023-08-29.
[2] 正大制药(青岛)有限公司. 一种盐酸环苯扎林的精制方法:CN202010227878.4[P]. 2020-06-26.
[3] 南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司,扬子江药业集团南京海陵药业有限公司. 盐酸环苯扎林的精制方法:CN200810023992.4[P]. 2008-09-10.
[4] 南京工业大学. 一种盐酸环苯扎林的精制方法:CN201210541028.7[P]. 2013-03-20.
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