本文旨在探讨用4-溴-3,5-二羟基苯甲酸合成溴莫普林的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：4-溴-3,5-二羟基苯甲酸是一种重要的医药中间体，常用来合成药物溴莫普林。
溴莫普林（brodimoprim，1）是Roche公司研制开发的二氢叶酸还原酶抑制剂，1993年首次在意大利上市。由于其优良的药物动力学性质和高达90％
的生物利用度，成为抗菌药物的新成员。临床研究表明，在治疗革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的呼吸道感染包括细菌性咽炎、扁桃体炎、窦炎、中耳炎和支气管炎等方面有较好的疗效，尤其适用于儿童。
合成溴莫普林：
以 4 溴 3,5 二羟基苯甲酸为起始原料 ,经甲基化、酯化、肼化、氧化得 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛 ,与丙烯腈缩合 ,再与硝胍环合可得溴莫普林。具体步骤如下：
1. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(3)
将化合物4-溴-3,5-二羟基苯甲酸23.3 g(0.1 mol),碳酸钠10.6 g(0.1 mol),丙酮200 ml加入反应瓶中,搅拌下室温滴加硫酸二甲酯50.5 g(0.4 mol),滴毕回流反应5 h, ,然后趁热抽滤,滤液减压回收至干, 得浅黄色固体25.3 g(收率92%)。
2. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰肼(4)
将3 27.5 g(0.1 mol), 85%水合肼7.5 g(0.15 mol), 碳酸钠1.06 g (0.01 mol) 加入反应瓶中,于50℃搅拌反应3 h,然后冷却至10℃以下,抽滤, 用水洗至近中性,得类白色粉末25 g(收率91%)。
3. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(5)
将铁氰化钾65.8 g (0.2 mol) 溶于200 ml水中, 配成铁氰化钾水溶液备用。将4 27.5 g(0.1 mol),25%氨水27.5 ml,聚乙二醇35 ml,水55 ml, 甲苯137 ml加入反应瓶中, 在搅拌下于室温滴加预先配制好的铁氰化钾水溶液,滴毕,再于室温反应1 h, 抽滤,分出甲苯层,依次用3%盐酸、5%碳酸钠、水洗。减压回收甲苯至干,得浅黄色固体15.7 g(收率64%)。
4. β-甲氧基-α-(4-溴-3,5-二甲氧基苯亚甲基)丙腈(6)
将27%甲醇钠溶液49 ml加入反应瓶中,于10℃以下慢慢滴加丙烯腈8 g(0.15 mol),然后加入5 24.5 g(0.1 mol)溶于无水甲醇52.6 ml的溶液, 回流反应3 h,在冰箱中冷却过夜,抽滤,用冷甲醇洗涤,得黄色砂状物6 21.8 g(收率71.3%)。
5. 5-[(4-溴-3,5-二甲氧基)苄基]-2,4-二氨基嘧啶(1)
将6 30.6 g(0.1 mol)溶于DMSO 30 ml中,然后加入27%甲醇钠61.2 ml,升温至70℃反应1 h,在搅拌下加入硝胍18.3 g(0.15 mol),然后边反应边蒸馏至内温110℃,于110℃继续反应1 h,再加入水30.6 ml回流反应0.5 h,冷却,抽滤,依次用水洗、乙酸乙酯洗、药用酒精洗,得黄色固体1 25.4 g,收率75%。
参考文献：
[1]林木荣,廖联安. 溴莫普林的合成 [J]. 中国新药杂志, 2005, (11): 73-75.
[2]徐林,俞雄,杭轶萍等. 溴莫普林的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2001, (10): 5-7.
[3]金熔,王尔华,杨友田. 溴莫普林的合成 [J]. 中国药科大学学报, 2000, (01): 3-4.
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