本文旨在探讨利用2,3-二氯苯甲醛合成非洛地平的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：2,3-二氯苯甲醛是合成抗高血压新药非洛地平的中间体。国内已有多家单位取得了国家医药监督局新药评审中心生产非洛地平的批文，并已投入批量生产。
非洛地平（felodipine）化学名称为4-（2,3-二 氯苯基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基乙基酯，是瑞士Astra公司研发的第二代二 氢吡啶类钙通道阻滞剂类型的抗高血压药物，具有选择性地舒张外周小动脉的高度活性和减弱收缩力的作用，于1988年上市。该药主要用于治疗高血压、缺血性心脏病、心绞痛等疾病，并且对医治心衰症状的效果极佳。
合成非洛地平：
1. 方法一：
以2,3-二氯苯甲醛为原料，经一锅法 环合制得1，将异丙醇作为反应溶剂。不使用昂贵的叔丁醇、哌啶和异丙醚等试剂，污染小，反应时间仅16 h，生产周期短，且收率较高，有效降低了生产成本，有利于工业化生产。具体步骤如下：
在N2的保护下，将2,3-二氯苯甲醛（13.7 g，0.078 mol），3-氨基巴豆酸甲酯（11.0 g，0.096 mol），乙酰乙酸乙酯（12.5 g，0.096 mol）加入至 异丙醇（120 mL），搅拌30 min，加热至回流，反应 16 h，TLC（二氯甲烷）监控至原料反应完毕，降至室温，减压浓缩至干，乙酸乙酯重结晶，得浅黄白色结晶非洛地平（22.9 g，产率76.4 %），mp：145～147 ℃。
2. 以甲醇为溶剂，以2, 3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯为原料，进行三组分反应，一步法合成了非洛地平，具体步骤如下：
在50mL的圆底烧瓶中加入1.75g（10mmol）2, 3-二氯苯甲醛、1.39g（12mmol）β-氨基巴豆酸甲 酯、1.43g（11mmol）乙酰乙酸乙酯和5mL甲醇，开始加热缓慢升温，固体全部溶解后，溶液呈浅黄色，持续升温开始回流，11h后停止加热，旋蒸脱溶，重结晶得到1.31g产品，产率为34.1%。
3. 方法三：
以2,3-二氯苯甲醛为原料，经Knoevenagel缩合、环合Michael反应制得非洛 地平1，总收率50 %。在此合成工艺中，环合Michael 加成反应长达4 d，且使用价贵的叔丁醇、哌啶和异丙醚等试剂，三废污染较严重。
参考文献：
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[2]李帅,郑德强,刘文涛等. 非洛地平的合成工艺改进 [J]. 食品与药品, 2011, 13 (09): 328-329.
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