二甲羟胺盐酸盐作为一种重要的化学物质，在许多领域都有广泛的应用，本文将介绍其不同用途，通过深入探讨该化合物的多种用途，以期为读者呈现其广泛的应用前景。
简述：二甲羟胺盐酸盐，即N,O 二甲基羟胺盐酸酸，英文名为N,O-Dimethylhydroxylamine hydrochloride，分子式为C2H8ClNO，可溶于二甲基亚砜、甲醇。二甲羟胺盐酸盐用途广泛且价格昂贵，是重要的精细化工中间体，可用于医药及农药的合成。
应用：
1. 合成靶向Trk抗肿瘤药物larotrectinib
以4-氯丁酰氯和N，O-二甲基羟胺盐酸盐为起始原料，经取代、格氏交换、缩合、还原、环合、成盐得到2Ｒ-(2，5-二氟苯基)吡咯烷，其与5-氯吡唑并［1，5-a］嘧啶反应得到中间体(Ｒ)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并［1，5-a］嘧啶，该中间体经硝化、还原后再 与(S)-3-羟基吡咯烷盐酸缩合得到larotrectinib。
其中，N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺(4)以二甲羟胺盐酸盐为原料合成，具体步骤如下：
将10 g(103 mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2) 溶于150 mL水和20 mL二氯甲烷的混合溶液中，搅拌，冰浴冷却至0℃，加入20.8 g(206 mmol)三乙胺，缓慢滴加13.1 g(92.7 mmol)4-氯丁酰氯 (3)，滴毕，转移至室温，搅拌过夜。反应结束 加入100 mL二氯甲烷搅拌30 min。分离有机层，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL) 和饱和氯化钠溶液(100 mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，得到16.8 g淡黄色液 体(4)，收率为98.5%。
2. 合成3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇
奥贝胆酸(obeticholic acid，1)，是Intercept制药公司研发的一种治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新型药物。在奥贝胆酸合成过程中涉及氢化及硼氢化钠还反应，存在生成3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇(3)的副反应，因此制备高纯度的3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇对于奥贝胆酸的生产与产品质量控制具有重要意义。
以奥贝胆酸，二甲羟胺盐酸盐为原料在1-羟基苯并三唑(HOBT)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和三乙胺存在下进行缩合反应后，再经硼氢化锂还原制得 3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇(3)，合成过程反应条件温和，操作简单，总收率59.48 %，具体合成路线如图。
其中，二甲羟胺盐酸盐主要涉及3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-韦伯酰胺的合成，具体步骤如下：
氮气保护下，将30.00 g奥贝胆酸、300 mL二氯甲烷加入500 mL反应瓶中，分别加入18.04 g三乙胺、8.70 g二甲羟胺盐酸盐、 12.53 g 1-羟基苯并三唑和17.77 g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二 亚胺盐酸盐。室温磁力搅拌(巩义予华DF-101S)反应5 h。反应液依次用150 mL饮用水，150 mL 5 %稀盐酸及150 mL饱和氯化钠溶液洗涤。减压浓缩，浓缩物加入150 mL乙酸乙酯和150 mL正庚烷重结晶，过滤，干燥得到类白色固体2(32.37 g，HPLC纯度 为98.59 %，收率97.79 %)。
3. 合成贝前列素钠中间体3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯
首先将丙酸酐和N，O-二甲基羟胺盐酸盐经缩合反应得到N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(2);在低温(－70℃)条件 下，以二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)为碱，与1-碘代-2-丁炔反应制得N，2-二甲基-N-甲氧基己-4-炔酰胺(3);3与甲基磷酸二甲酯在二异丙基氨基锂作用下反应合成贝前列素钠中间体3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯（1）。
参考文献：
[1]古亮,刘晓斌,彭冠等. 3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇的合成 [J]. 广东化工, 2019, 46 (22): 43-44.
[2]杨加举,唐春雷. 靶向 Trk 抗肿瘤药物 larotrectinib 的新合成方法 [J]. 中国药物化学杂志, 2019, 29 (01): 38-43. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2019.01.006
[3]许程桃,张玉柳,刘婷等. 贝前列素钠(Beraprost)侧链中间体3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的合成 [J]. 合成化学, 2018, 26 (11): 859-862. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2018.11.17318
[4]刘瑛,马啸华,薛嵩. 11βHSD1抑制剂1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶的合成研究 [J]. 应用化工, 2006, (09): 683-684+687. DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2006.09.010
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