本文将介绍4-氨基-5-咪唑甲酰胺的合成方法，这对于理解该化合物的制备过程以及在相关领域的应用具有重要意义。
背景：众所周知，替莫唑胺（Temozolomide，简称TMZ）是一种治疗脑胶质瘤的药物。相较于其他类型的抗肿瘤药物，TMZ具有许多独特的优势：具有较宽的抗肿瘤谱、口服吸收效果好、易透过脑血屏障、耐受性好、骨髓抑制作用小，且与其他药物联用时不会产生叠加毒性，安全性高。4-氨基-5-咪唑甲酰胺作为替莫唑胺药物合成的重要中间体，其合成及产业化备受广大研究者关注。
合成：
1. 方法一：
把以氰化物为原料进行合成[WO2014013151；WO2004035529]，由于涉及剧毒品氰化物(如氰化钠、氢氰酸、氰基丙醇)的使用，工业化生产面临重大限制。只有具备氰化物使用资质的企业才能采用该方法进行工业化生产，而大多数普通化工生产企业并不具备这种资质，因此无法采用该合成方法进行工业化生产。
2. 方法二：
使用氰基乙酸乙酯作为起始原料进行合成 [WO2010140168；Journal of the Chemical society,1440-1442,1949]，尽管该合成方法采用了低毒起始物料氰基乙酸乙酯，对人员和环境的影响较小，但在方法2的合成过程中，特别是第三步反应，需要大量氨甲醇溶液。一方面，氨甲醇的大规模使用会产生刺鼻气味，另一方面，大量使用氨甲醇必将导致大量含氨氮的废水产生，增加环保压力。在当前严峻的环保形势下，方法2也难以实现工业化生产。
3. 方法三：
包括以下步骤：S1：二氨基马来腈与甲酰胺在三氯氧磷作用下反应生成中间体1；S2：中间体1在碱性条件下发生关环反应，生成4-氨基-5-咪唑甲酰胺。具体实验操作如下：
（1）中间体1的合成：
氩气保护条件下，向装有温度计、滴加漏斗和机械搅拌的5L的三口瓶中依次加入THF 1620mL、二氨基马来腈324g，甲酰胺162g(1.2eq.)，低温浴槽降温至5℃，开始滴加三氯氧磷550.8g(1.2eq.)，滴毕后保温5℃反应2h，开始每隔1h取样，当二氨基马来腈LC＜0.3％时，停止反应。
后处理：控温20℃，向反应液中滴加甲醇345.6g，滴加完毕控温20℃反应2h后，将体系缓慢倒入水4.2L中淬灭，淬灭完保温20℃搅拌20min后，分批加入碳酸钠粉末795g至体系pH＝8，加毕后保温20℃搅拌30min，再加入乙酸乙酯4800mL*1次萃取，水相继续用乙酸乙酯提取1620mL*2次，有机相合并后水洗3240mL*2次，分液，有机相用无水硫酸镁162g搅拌干燥2h，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗162mL*3次，滤液合并后，负压浓缩(35℃，-0.09MPa，4h)至剩余糊状物约900g，加入石油醚1620mL，20℃打浆2h，抽滤，滤饼用石油醚淋洗162mL*2次，收集滤饼，真空干燥(25℃，-0.09MPa，约4h)至挥发份<2％，得到灰色固体粉末307g，纯度为97.8885％，收率为75.80％(以二氨基马来腈计)；
（2）4-氨基-5-咪唑甲酰胺的合成：
氩气保护下，向装有温度计、回流冷凝管和尾气吸收装的3L三口瓶中加入水1450mL，氢氧化钠290g，290g中间体1，升温至95℃保温反应2h后，开始每隔1h取样分析，约3h反应完全，停止反应，自然降温至20℃。
后处理：体系进一步降温至0℃，控温0℃滴加盐酸(浓度35％)，调体系至pH＝6.5，滴毕搅拌1h，过滤，滤饼用100mL*2次水淋洗，滤饼抽干后烘料(50℃，常压，8h)至水分<15％，得到灰绿色固体粗品265g。
重结晶：氩气保护下，向2L的三口瓶中加入水1060mL，粗品265g，加热升温至60℃溶解，保温(60℃)搅拌30min，过砂芯漏斗，滤饼用50mL*2次的60℃热水淋洗，合并滤液，加入到2L三口瓶中，搅拌降温至3℃析晶1h，过滤，滤饼抽干后湿重约360g，加入无水乙醇400mL，-10℃～-15℃打浆2h，过滤，滤饼抽干，真空干燥(50℃，-0.09MPa至水分<12.5％，共得到灰绿色固体粉末210g，4-氨基-5-咪唑甲酰胺纯度LC＝99.8596％，收率为77.59％(以中间体1计)，即为目标产物两步反应总收率为58.81％(以二氨基马来腈)。
参考文献：
[1]西安瑞联新材料股份有限公司. 一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法. 2020-07-03.
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