2-甲基-5-氨基苯磺酰胺为合成帕唑帕尼化合物的重要中间体，其合成方法备受关注。本文将介绍2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的合成方法，以供相关研究人员参考。
背景：盐酸帕唑帕尼，化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]嘧啶-2-基]氨基-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，是英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)研发的第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂。帕唑帕尼于2009年10月获美国FDA批准上市，临床用于治疗晚期肾癌。其中2-甲基-5-氨基苯磺酰胺为合成帕唑帕尼化合物的关键中间体。
合成：
1. 方法一：
以2-甲基-5-硝基苯磺酰胺为原料，使用昂贵的氯化亚锡作为还原试剂，制的2-甲基-5-氨基苯磺酰胺，该方法路线短，但反应原料不易得到，并且使用的氯化亚锡试剂比较昂贵，生产成本较高，并且反应后的锡离子溶液造成环境污染。因此不适合工业化生产。
2. 方法二：
以对硝基甲苯为原料，经氯磺酸磺化，氨水酰胺化，10％Pd/C加氢催化还原制成2-甲基-5-氨基苯磺酰胺，此方法原料易得，但操作繁琐，同时使用易燃易爆的醚类溶剂萃取，增加了生产安全隐患，另外使用昂贵的钯炭催化剂，生产成本较高，综合考虑，不利于工业化生产。
3. 方法三：
S1磺化反应：将对硝基甲苯与氯磺酸溶在有机溶剂I中，搅拌反应，后处理得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯。硝基甲苯与氯磺酸的重量比为1：1.2-1.5。向磺化反应的混合物中加入有机溶剂I0.3-0.4倍体积的水，水洗2-3次，分离得到有机相，将有机相中浓缩得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯。
S2氢化加成反应：将S1步骤中2-甲基-5-硝基苯磺酰氯加至加氢釜，依次加入催化剂、氨水和有机溶剂II，在高温高压的条件下反应，反应后处理得到浅黄色固体2-甲基-5-氨基苯磺酰胺。催化剂为钯炭、氢氧化钯炭和/或雷尼镍中的至少一种。有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和/或乙腈中的至少一种进行混合得到的。氢化加成的温度为0-150℃，氢化加成的压力为0.1-2.0MPa，氢化加成的时间为3-24h。
S2步骤中反应后处理的操作为： A水洗除杂：向氢化加成反应的混合物中加入有机溶剂II 0.3-0.4倍体积的水，水洗2-3次，分离得到有机相； B浓缩提纯：将A步骤得到的有机相浓缩，将浓缩物用乙醇洗涤2-3次，再溶于三乙胺中，水洗2-3次，分离得到有机相再次浓缩得到2-甲基-5-氨基苯磺酰胺。
参考文献：
[1]宿迁德威化工股份有限公司. 一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法. 2021-08-20.
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