如何制备1-苯基-1-丙炔并应用于药物中间体合成? ¹

背景及概述^[1]

1-苯基-1-丙炔是一种常用的医药中间体，可用于合成帕瑞昔布钠。它可以通过乙基苯基砜和苯甲醛的反应制备得到。

制备^[1]

在氮气保护下，将乙基苯基砜(0.204 g, 1.2mmol)的THF(15 mL)溶液置于-78℃，缓慢加入 n-BuLi (0.75 mL, 1.2 mmol, 1.6 mol•L^-1的环己烷溶液)。搅拌30分钟后，在相同温度下加入苯甲醛(1.0 mmol)的THF (2 mL)溶液，反应30分钟。然后加入氯磷酸二乙酯(0.259 g, 1.5 mmol)，撤除冷却装置，自然升温至室温搅拌3小时。再次冷却至-78℃，加入t-BuOK (0.561 g, 5.0 mmol)固体粉末。移除冷却装置，自然升温到室温反应15小时，然后加入氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后减压移除乙酸乙酯。通过硅胶柱层析分离[V(石油醚)∶V(AcOEt)＝10∶1]得到无色油状物1-苯基-1-丙炔，产率为70%。

应用^[2-3]

应用一、

CN202010079545.1公开了一种γ-烯基酮及其制备方法，以环戊酮等简单环状酮或非环状甲基酮、1-苯基-1-丙炔为原料，在有机溶剂、催化剂、添加剂和配体存在的条件下，以高收率、高区域选择性和高对映选择性得到目标产物。该方法具有原子经济性、高区域选择性和高对映选择性等优势，可实现将廉价的有机化学品转化为高附加值的γ-烯基酮。合成的γ-烯基酮是一种潜在的合成中间体，在精细化学品合成和药物中间体合成中具有潜在应用前景。

应用二、

1-苯基-1-丙炔可用于制备帕瑞昔布钠。方法如下：将苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1-苯基-1-丙炔(化合物Ⅱ)，在催化剂和缚酸剂存在下，发生加成反应构建异恶唑环，得到帕瑞昔布钠中间体(化合物Ⅲ)；化合物Ⅲ发生磺化、磺酰化反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与丙酸酐反应后成盐得到帕瑞昔布钠(化合物Ⅴ)。该方法采用偶极环加成反应制备化合物Ⅲ，使用安全低毒、性质相对稳定的常用试剂氯磺酸和氨水进行磺酰化反应，具有反应条件温和、操作合理、选择性高、产品质量高等优点；反应中所用原辅料价格低廉，降低了生产成本。

参考文献

[1]张志扬,陈强,安德烈.双消除一锅简便法合成1-丙炔基芳香化合物[J].化学学报,2009,67(20):2349-2354.

[2] CN202010079545.1γ-烯基酮及其合成方法

[3] CN201511031129.X一种帕瑞昔布钠的制备方法