尼洛替尼（达希纳，Nilotinib）的合成路线是怎样的? ¹

尼洛替尼（达希纳，Nilotinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗对格列卫（伊马替尼）耐药的慢性粒细胞性白血病。它能克服大部分BCR-ABL激酶突变引起的伊马替尼耐药。尼洛替尼（达希纳，Nilotinib）选择性抑制所有CML患者的BCR-ABL细胞系及费城染色体阳性原代白血病细胞增生及诱导细胞凋亡。 尼洛替尼（达希纳，Nilotinib）已经在我国获批上市多年了，国内原厂尼洛替尼（达希纳，Nilotinib）胶囊有两种规格，分别是200mg*120粒/瓶和150mg*120粒/瓶。

合成路线

第一步：偶联

天蓝色化合物：关键片段1，关键片段2；

注：Goldberg偶联反应，铜或铜盐催化下进行芳酰胺化的反应。

注：英文名称：8-HYDROXYQUINOLINE；中文名称：8-羟基喹啉 ；CAS：148-24-3；化妆品禁用原料目录

注：英文名称：CuI；中文名称：碘化亚铜 ；CAS：7681-65-4；碘化亚铜可以催化溴代芳烃、溴代杂环化合物和乙烯基溴转化为相应碘化物的反应。

第二步：取代

天蓝色化合物：关键片段3；

注：英文名称：DIPEA；中文名称：N,N-二异丙基乙胺 ；CAS：7087-68-5；危化品；可作为位阻胺参与各类催化反应。

第三步：偶联

天蓝色化合物：关键片段4；

注：Buchwald–Hartwig偶联反应是非常常用的由芳基卤代物或芳基磺酸酯与胺进行偶联制备芳胺的反应。

注：膦配体；英文名称：XANT PHOS；中文名称：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 ；CAS：161265-03-8；在钯催化的偶联反应中具有很高的反应活性。

注：hydrochloride monohydrate，盐酸盐单水合物。

回忆一下：

4步化学反应：取代+水解；+还原；+酰胺；+环合+重排；

4个关键片段物料：

参考文献：

[1] https://www.1blv.com/

[2] Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2008, Vol. 8, No. 14

[3] the research group of Jón Njarearson