本文将讲述如何用3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成尼罗替尼，以期为研究人员提供参考思路和实验支持。
背景：3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺是合成尼罗替尼的重要中间体之一。
尼罗替尼(nilotinib，1)，化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂，其单盐酸盐一水合物于2007年10月 获美国FDA批准上市，商品名Tasigna，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)无效的慢性粒细胞白血病。
合成尼罗替尼：
1. 方法一：
5-溴-3-三氟甲基苯胺和4-甲基-1H-咪唑在碳酸铯和碘化亚铜作用下缩合，得到3-三氟甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(4)。另用3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(5)与氨腈成胍6，6与3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮环合得4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(8)，8经叔丁氧羰基保护、水解，再与4经酰胺化、脱保护后得到尼罗替尼，总收率40％(以5计)。合成路线如下：
3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺主要参与4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三 氟甲基)苯基]-3-[N-叔丁氧羰基-[4-(3-吡啶基)-2- 嘧啶基]氨基]苯甲酰胺(10)的合成，具体步骤如下：
4-甲基-3-[N-叔丁氧羰基-[4-(3-吡啶基)-2- 嘧啶基]氨基]苯甲酸（9）(2.0 g，4.9 mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT，1.0 g，7.4 mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，1.11 g，5.6 mmol)和三乙胺(TEA，1.94 ml，14.8 mmol)，在氮气保护下加入到乙腈(120 ml)中，搅拌至全溶，常温反应 20 min。加入4(1.25 g，5.4 mmol)，常温下搅拌反应过夜。反应液减压蒸除乙腈，剩余物中加入水 (48 ml)，全溶后用乙酸乙酯(48 ml×2)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入正己烷(12ml)，搅拌析晶，过滤，滤饼减压干燥，得类白色固体10(2.9 g，94％)，mp 168～171℃。
2. 方法二：
3-乙酰基吡啶与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制得(E)-3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，接下来与硝酸胍环合得4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶，然后与3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯缩合再经水解反应制得关键中间体4-甲基-3-［［4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基］胺基］苯甲酸。此关键中间体直接与3-三氟甲基-5-(4-甲基-1H-1-咪唑基)苯胺进行酰胺化反应，最终制得高选择性酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼，总收率约39.4%。合成路线如下：
3-三氟甲基-5-(4-甲基-1H-1-咪唑基)苯胺主要参与最后一步尼洛替尼的合成，具体步骤如下：
在10℃下，将0.32 mL(2 mmol)氰基磷酸二乙酯(DECP)加入到0.31 g(1 mmol) 4-甲基-3-［［4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基］胺基］苯甲酸(6)、0.24 g(1 mmol) 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺（8）、0.29 mL(2 mmol)三乙胺(TEA)和8 mL DMF组成的混合物中，然后在 60℃下搅拌反应12 h。冷却至室温，加入15 mL 饱和碳酸氢钠溶液，然后混合物用乙酸乙酯提取 (15 mL×3)，提取液水洗，减压蒸干后得到棕色固体，经V(四氢呋喃)∶V(乙酸乙酯)=4∶1的混合溶液重结晶，得0.41 g白色固体，收率77.5%，m．p．230～233℃。
参考文献：
[1]禹艳坤,王超,刘爱霞等. 尼洛替尼的合成研究 [J]. 化学试剂, 2011, 33 (03): 266-268. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2011.03.022
[2]陈永江,王丽华,周红等. 尼罗替尼的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2009, 40 (06): 401-403+411.
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