如何制备一类具有反式二芳基乙烯结构的LSD1抑制剂? ¹

背景及概述^[1]

5-醛基-2-甲氧基苯硼酸是一种医药中间体，可用于制备一类具有反式二芳基乙烯结构的LSD1抑制剂。发现新型、高活性的LSD1抑制剂，对于研究LSD1的生物学功能、开发新型的抗肿瘤、抗病毒等疾病治疗药物，具有十分重要意义。

应用^[1]

化合物1的制备方法: 5-醛基-2-甲氧基苯硼酸和取代2-溴吡啶或取代2-溴嘧啶在甲苯中，碱性化合物和钯催化剂存在下，回流搅拌反应，得化合物1。其中，所述碱性化合物选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾中的一种，所述的钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、二氯化钯中的一种。

化合物2的制备方法:化合物1和取代苄基膦酸二乙酯，在DMF中，强碱性化合物存在下，室温搅拌反应，反应结束后，将反应体系倾入冰水中，抽滤，洗涤，收集固体，干燥，得化合物2。其中，所述强碱性化合物选自叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钠中的一种。

化合物3的制备方法:当化合物2中R4为硝基，则在有机溶剂中，SnCl2存在下，回流搅拌反应，反应结束后，反应体系真空浓缩，浓缩物加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液搅拌，分取有机相，洗涤，干燥，柱层析分离，得化合物 3。其中，所述有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种。

化合物4的制备方法:当化合物2中R4为氰基，则在无水二氯甲烷中，三溴化硼存在下，-35℃-室温过夜反应，反应结束后，将反应体系倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，抽滤，收集固体，柱层析分离，得化合物4。

化合物I的制备方法:化合物4在甲醇中，强碱性化合物存在下，和盐酸羟胺回流搅拌反应，反应结束后，反应体系真空浓缩，浓缩物加入乙酸乙酯和水萃取，洗涤，有机相经柱层析分离，得化合物I。其中，所述强碱性化合物选自碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种。

或者将化合物3，在无水二氯甲烷中，三溴化硼存在下，-35℃-室温反应，反应结束后，反应体系倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，抽滤，收集固体，柱层析分离，得化合物I。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710750071.7 一类反式二芳基乙烯类LSD1抑制剂、其制备方法及应用