二苯甲基哌嗪是一种重要的有机合成中间体，其制备方法和应用领域十分广泛。本文将介绍二苯甲基哌嗪的制备工艺以及其应用研究，为相关领域的研究提供参考与借鉴。
简介：二苯甲基哌嗪是制备多种药物的重要中间体，以二苯甲基哌嗪为母体，对哌嗪环的4位进行结构修饰，可得到一系列的心脑血管疾病治疗药物，如脑 益嗪（cinnarizine）、双苯氟嗪（dipfluzine）、奥沙米特（oxatomide）、克喘羟嗪（decloxizine）等。
1. 制备：
1.1 原理：将无水哌嗪溶于无水乙醇中，加入碘化钾，用二苯氯甲烷与其发生亲核取代反应，生成二苯甲基哌嗪的醇溶液。再依次进行蒸馏，酸溶解，氯仿，提取，碱中和等操作生成目标化合物二苯甲基哌嗪。
1.2 具体操作：将一定量的无水哌嗪溶于一定量的无水乙醇中，加入0.5 g KI,搅拌下加热回流至无水哌嗪溶解。然后用恒压漏斗滴加二苯氯甲烷（25.3 g?0.125 mol）。回流反应一定时间。停止反应。冷却,过滤。将滤液蒸干,得浅黄色固体,加6 mol／L盐酸200 mL使其溶解。用100 mL×3氯仿提取,分取酸层,用6 mol／L氢氧化钠碱化至pH＝14。室温下放置过夜,过滤,干燥得到产品。
2. 二苯甲基哌嗪类化合物的制备
哌嗪类抗组胺药物在抗变态反应药物中占有较大的比例,它们抗组胺作用大都强而持久,较少产生嗜睡,属于强效及长效H1受体拮抗剂。如临床上应用的氯苯甲嗪和西替立嗪等。从哌嗪类抗组胺药物的结构来看都具有二苯甲基哌嗪母核结构, 故认为二苯甲基哌嗪母核为哌嗪类抗变态反应药物的活性必要部分。王立升等人在保留二苯甲基哌嗪母核的前提下,设计合成了21个二苯甲基哌嗪类化合物, 其中,17个化合物为之前未有文献报道的新化合物,合成路线见图。
通过考察碳链的增长对药理活性的影响,发现碳链增长,脂溶性增大,有利于体内吸收而提高疗效,苯环上取代基效应对药理活性也有一定的影响。
2.1 1-二苯甲基-4-乙基哌嗪盐酸盐(WLS01)的制备
将5 g(0.02 mol)二苯甲基哌嗪加入3.2 g(0.03 mol)溴乙烷中,加入1.2 g氢氧化钾,1 g PEG-400及20 mL甲苯。回流3 h,水洗至中性,蒸干,成盐酸盐, 乙醇重结晶,得2.4 g白色晶体,收率:34.0%,mp 233～235℃。
同上方法制备化合物WLS02～WLS09。
2.2 1-二苯甲基-4-辛烷基哌嗪(WLS10)的制备
依次加入6.0 g(0.024 mol)二苯甲基哌嗪, 30 mL甲苯,6.6 g(0.048 mol)三乙胺和4.2 g(0.024 mol)溴代正辛烷于100 mL茄形烧瓶中,搅拌,加热回流3 h,滤去沉淀,浓缩至干,用石油醚重结晶, 再用95%乙醇重结晶,得白色晶体5.5 g,收率:62.1%,mp 54～56℃。
同上方法制备化合物WLS11～WLS21。
参考文献：
[1]谷建敏,孟静,杜秀芳等. 正交设计在二苯甲基哌嗪制备中的应用 [J]. 河北医科大学学报, 2008, (01): 56-57.
[2]王立升,姜红宇,周永红等. 二苯甲基哌嗪类化合物的合成及其抗变态反应活性 [J]. 中国药物化学杂志, 2002, (03): 3-7.
1
