这篇文章旨在探讨使用1-(4-氯二苯甲基)哌嗪合成盐酸美克洛嗪及美克洛嗪的方法，以期为相关化合物的高效制备提供可行的解决方案。
简介：1-(4-氯二苯甲基)哌嗪是西替利嗪和羟嗪的代谢物，柠檬黄杂质A。
盐酸美克洛嗪(meclozine hydrochloride)，化学名为1－［（4－氯苯基）苯甲基］－4－［（3－甲苯基）甲基］哌嗪二盐酸盐，为组胺Ｈ１受体阻滞剂，可对抗组胺引起的降压效应、并对致死量组胺引起的动物死亡起保护作用，并有中枢抑制和局麻作用。其抗晕动症和眩晕效应与其抗胆碱作用有关，可用于治疗皮肤粘膜过敏性疾病，亦可用于放疗及晕动症引起的恶心、呕吐。
1-(4-氯二苯甲基)哌嗪可用于制备盐酸美克洛嗪及美克洛嗪。
制备：
1. 专利CN 103772321 A提供了一种美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法。该发明的美克洛嗪的合成方法包括：（1）使哌嗪与4-氯二苯氯甲烷反应，从而得到1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，其化学反应式如化学反应式A所示：化学反应式A；以及（2）使步骤（1）得到的1-(4-氯二苯甲基)哌嗪与间甲基氯苄反应，从而得到美克洛嗪，其化学反应式如化学反应式B所示：化学反应式B。该发明的方法在合成过程中不会产生不易除去的间甲基氯苄与哌嗪双取代杂质，无需使用有毒有害溶剂，减少了三废排放及环境污染，此外还提高了收率，并且具有高的纯度。
其中哌嗪与4-氯二苯氯甲烷的重量比为(2.5-4.5):1,更优选为 2.5:1。
步骤（1）的反应在加热回流下进行,反应温度为50℃-120℃,更优选为50℃-90℃。反应时间为 4.0-10.0 小时,更优选为4.0-6.0小时。间甲基氯苄与4- 氯二苯氯甲烷的重量比为(0.5-1.5):1,更优选为 0.83:1；步骤 （2）的反应在加热回流下进行,反应温度为50℃-120℃,更优选为50℃-90℃，反应时间为 4.0-10.0 小时,更优选为4.0-6.0 小时。反应是在碱性催化剂的存在下进行的，碱性催化剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠:更优选为碳酸钾。
步骤 （1）以及步骤（2）的反应是在低沸点有机溶剂中进行的;优选地，沸点为 50℃ -120℃。低沸点有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇的一种或几种。
2. 李明川等人①设计了盐酸美克洛嗪工艺合成路线，并对工艺路线进行了优化。得到如下合成路线:4-氯二苯甲酮(1)与醇化反应得到4-氯二苯甲醇(2);(2)与盐酸发生氯代反应生成4-氯二苯氯甲烷(3);(3)与无水哌嗪缩合得到1-（4-氯二苯甲基）哌嗪(4);(4)与间甲基氯苄缩合反应得到美克洛嗪(5);(5)经盐酸酸化得到目标物盐酸美克洛嗪(6)。②通过元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振等分析手段分析得到目标产物(6)的分子结构确为盐酸美克洛嗪。③按照PAR标准对制的盐酸美克洛嗪进行质量分析，产品中盐酸美克洛嗪含量＞99.5％。④研究对生产过程中的杂质进行了测定，其主要杂质有:a间甲基苄醇、b哌嗪双取代物、c4-氯双苯甲醇、d1-[（2-氯苯基）苯甲基]-4-[（3-甲苯基）甲基]哌嗪二盐盐酸、e邻甲美克。研究对杂质来源进行了分析，规定了杂质控制工艺操作规程，使各杂质含量分别低于杂质-a≤0.10％、杂质-b≤0.10％、杂质-c≤0.10％、杂质-d≤0.10％、杂质-e≤0.15％，符合PAR标准。
参考文献：
[1] 李明川. 盐酸美克洛嗪的工业生产研究[D]. 重庆:重庆大学,2013. DOI:10.7666/d.Y2398164.
[2] 北大方正集团有限公司,北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司,北大国际医院集团有限公司. 美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法:CN201210411683.0[P]. 2014-05-07.
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