如何制备2-溴-5-氯苯甲酸甲酯? ¹

背景及概述

2-溴-5-氯苯甲酸甲酯是一种重要的药物中间体，它是卤代苯甲酸的衍生物，含有羧酸基团和卤素基团。羧酸基团可以与其他官能团发生缩合反应，卤素可以发生取代等反应，还可以发生聚合反应。此外，2-溴-5-氯苯甲酸甲酯还在生物传感、共轭微孔材料、光发射材料等高分子材料领域有广泛应用。

制备方法

有几种方法可以制备2-溴-5-氯苯甲酸甲酯：

方法一：

在250 mL反应瓶中，取5.60 g的2-溴-5-氯苯甲酸，加入120 mL甲醇，搅拌溶解。在N2氛围中，将反应液冷却至0℃，逐滴加入2.4 mL二氯化亚砜。滴完二氯化亚砜后，升温至25℃搅拌0.5h，然后在80℃下加热反应12h。冷却后减压浓缩，用DCM萃取3×100mL，用过饱和NaCl水洗涤2×100 mL，干燥1h。浓缩后，通过层析柱分离纯化，洗脱液为PE/DCM (v/v=2/1)，得到5.57 g的化合物2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。

方法二：

将氯化亚砜4.30 mL滴入47.0 mL无水甲醇中，滴毕继续反应30 min，然后分批加入化合物2-溴-5-氯苯甲酸5.20 g，加热至回流反应18 h。经HPLC检测原料反应完毕后，将反应液降至室温后减压浓缩，得到灰褐色固体4.50 g。将粗产品热溶于9.0 mL无水乙醇中，然后滴加甲叔醚45.0 mL析晶，室温下搅拌3 h 后抽滤，得到化合物2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。

方法三：

将2-溴-5-氯苯甲酸投入三口瓶中，通入氮气保护，开启搅拌，升温至65℃后，保温反应9h。在反应期间，每隔3h收集分水器中的甲醇-水混合物，再向反应体系补加同等量的甲醇。保温反应结束后蒸除甲醇，再降温至室温时加入结晶溶剂甲醇，放入冰水浴中，结晶析出后减压抽滤，真空干燥后得到类白色固体产品。

参考文献

[1] US6528503 B2, 2003;