6-羟基-1-萘甲酸是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药和染料生产领域。近年来，针对酪氨酸激酶的靶向药物在多种癌症治疗中取得了积极的进展。德立替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已成功用于临床抗肿瘤治疗。而6-羟基-1-萘甲酸则是德立替尼的关键原料。
早期的文献报道中，6-羟基-1-萘甲酸的制备方法是以糠酸和苯甲醚为起始原料，通过Diels-Alder反应、成环和脱甲基等反应得到。1947年，Price、Enos和Kaplan等人报道了一种以糠酸和苯甲醚为原料，在路易斯酸催化下合成6-甲氧基-1-萘甲酸的方法。随后，通过在氢溴酸醋酸溶液中回流反应脱甲基，制备出6-羟基-1-萘甲酸，总收率为10.6％-20.7％。另外，Long、Burger等人在1941年使用5-甲氧基-2-萘腈为起始原料，经过水解和氢溴酸醋酸溶液脱甲基反应，成功制备了6-羟基-1-萘甲酸。
制备过程如下：在250ml四口瓶中，加入20g糠酸、19.3g苯甲醚和100ml氯苯，搅拌混合。然后，在油浴中加热至内温35～40℃，缓慢加入55.9g无水三氯化铝。投料完毕后，在75-80℃下搅拌反应约24小时。随后，降温并减压浓缩蒸出氯苯。蒸馏完毕后，降至室温，向反应瓶中加入60ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合。在常温下，缓慢、分次加入32.1g无水三氯化铝。投料完毕后，再次在油浴中加热至内温135℃，保温反应6小时。最后，常水冷却至室温，并将反应液缓慢加入稀盐酸溶液中进行水解。通过乙酸乙酯的多次提取、水洗和pH调节，得到6-羟基-1-萘甲酸的产物。该方法的收率为43.5％，熔点为204.5～208.7℃，纯度为98.5％。
[1] [中国发明] CN201810425189.7 6-羟基-1-萘甲酸的制备方法
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