丙酸氟替卡松是一种由英国葛兰素史公司克推出市场的药品,用于治疗敏性鼻炎、哮喘和皮炎等疾病。它具有高亲和力、高特异性和高内在活性,起效快且不良反应较少,在全球范围内得到广泛应用。然而,国内目前仅有乳膏制剂,而气雾剂、粉雾剂、鼻喷剂和雾化吸入用混悬液等高端制剂仍依赖进口。氟米松酸是丙酸氟替卡松的合成中间体,也是其中的杂质。
氟米松酸的制备方法如下:
取1.0L的三口反应瓶,加入30.0g氟米松和165mL四氢呋喃,搅拌溶解。称取25.0g高碘酸加入225mL水中溶解,缓慢加入到反应瓶中。反应温度控制在0~20℃,反应2小时。反应完成后,加入225mL纯化水,继续搅拌析晶40分钟,然后进行抽滤、洗涤和干燥,得到28.72g类白色固体,即氟米松酸。收率为99.12%,纯度为98%。其中,高碘酸的浓度为10%。
氟米松酸可用于合成杂质EP-ZB:
取250mL三口反应瓶,加入2.01g氟米松酸和25mL丙酮,控制温度在10~20℃。加入1.24gN,N-二甲基硫代甲酰氯、1.55mL三乙胺和碘化钠水溶液,反应时间为3.5小时。反应完毕后,加入2mL二甲基乙酰胺和50mL纯化水,降温至0~5℃析晶0.5小时,然后进行过滤、洗涤和真空干燥,得到1.85g黄色固体。对黄色固体进行硅胶柱纯化、洗脱和减压蒸干,得到1.22g黄色固体,即杂质EP-ZB。收率为50%,纯度为96.561%。
[1] CN201910452912.5 丙酸氟替卡松杂质的合成方法