本文将探讨合成3-氯吡啶-2-甲酸的不同方法和路线，以期为该化合物的工业生产提供可行的合成方案。
背景：3-氯吡啶-2-甲酸，CAS:57266-69-0，作为吡啶类衍生物，是一种重要的有机中间体，在分子医药、农药、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用，具有极高的附加价值。传统的3-氯吡啶-2-甲酸制备工艺通常采用釜式反应进行合成。然而，在工艺放大的过程中，由于滴加时间过长、搅拌不均等操作问题，导致物料停留时间分布不均、热量移除不及时等情况，从而产生一系列副反应，出现放大效应，影响产品质量和收率。
合成：
1. 方法一：
以3-氯-2-氰基吡啶为底物，用氢氧化钠将氰基水解，在95℃下反应3h，再逐步降温调节PH得3-氯吡啶-2-甲酸，该方法原料3-氯-2-氰基吡啶成本较高，且反应需长时间高温回流，比较适用于克级的小试研发，若进一步放大至公斤级生产，危险系数飙升的同时，极有可能出现放大效应，影响产品质量和生产进度。
2. 方法二：
Nadeem Iqbal等人在[Journal of Medicinal Chemistry,1998,vol.41,#11,p.1827-1837]中，采用高锰酸钾氧化3-氯-2-甲基吡啶的合成路线，高温回流20h将原料氧化成3-氯吡啶-2-甲酸盐，滤去高锰酸钾的还原产物MnO2，经盐酸酸化等后处理得到收率为45％的3-氯吡啶-2-甲酸产物。该路线与前述氰基水解路线类似，需长时间高温回流，放大危险性较高。此外，原料价格比产物高近十倍，且收率不高，仅适用于实验室研发，没有工业放大的可行性。
3. 方法三：
Jalal Lazaar团队在[Tetrahedron,2002,vol.58,#33,p.6723-6728]中使用2?吡啶甲酸为底物，在低温下利用丁基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶锂(LTMP)将3号位氢金属化形成活性中间体，进而用六氯乙烷氯化得到3-氯吡啶-2-甲酸锂。随后通过离子交换树脂使羧酸盐质子化，最终实现两步综合收率为38％。然而，该合成路线基于釜式反应器，需要使用多种有机金属试剂和高毒的六氯乙烷，存在较高的危险系数。此外，离子交换树脂的使用成本较高，不适合工业化放大生产。
4. 方法四：
将3-氯吡啶溶液和有机金属试剂泵入第一微通道反应器中，反应生成3-氯吡啶-2-M活性中间体；将活性中间体通入第二微通道反应器中，与CO2 气体混合反应生成羧酸盐，产物经酸化后得到产品3-氯吡啶-2-甲酸。具体步骤如下：
将3?氯吡啶的四氢呋喃溶液装入1中，将2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液装入2中，3-氯吡啶的四氢呋喃溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液分别由第一计量泵3和第二计量泵4泵入第一微通道反应器5中，进行Li-H交换生成活性中间体，3-氯吡啶和2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂的摩尔当量比为1:2.0，反应温度为第一恒温浴的25℃，Li-H交换反应的停留时间为10min；第一微通道反应器来的活性中间体通入第二微通道反应器9，同时打开CO2 储罐7的阀门，调节气体流量计8，使CO2 与中间体反应液在第二微通道反应器中气液混合进行亲核插羰反应，3-氯吡啶与CO2 摩尔当量比为1:4，反应温度为第二恒温浴的25℃，停留时间为2min，反应液通入装有过量盐酸溶液的产品淬灭接收罐11，取样进行色谱分析，所得3-氯吡啶-2-甲酸的纯度为86.2％，经常规后处理后得产品收率81.4％。
参考文献：
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