如何制备Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸? ¹

背景技术中，Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸是一种常用于多肽合成的化工中间体。然而，现有的制备方法步骤繁琐、产率低、生产效率低，不适用于现代工业生产。

合成方法

步骤一：将甲醇、氯化亚砜和Thr按质量比为(18-25):(4-8):5混合，在40-45℃的条件下反应18-20小时，生成Thr·OMe·HC1溶液。

步骤二：将Thr·OMe·HCl溶液浓缩至原液质量的1/5-1/3，得到浓缩液。然后将浓缩液降温至0-5℃，加入二氯甲烷和异丁烯，并同时加入硫酸以维持酸性环境，反应得到Thr·(tBu)·OMe溶液。其中，二氯甲烷、异丁烯和硫酸与Thr的质量之比为(10-15):(2-4):1，所用硫酸的质量为Thr质量的1/12-1/8。

步骤三：将Thr·(tBu)·OMe溶液用30-40wt%的氢氧化钠溶液皂化得到Thr·(tBu)。皂化温度为0-10℃，皂化时间为4-6小时。皂化完成后，按照Fmoc-OSu与Thr的质量之比为(2.5-3):1加入Fmoc-OSu，维持反应温度为10-15℃，反应12-24小时，得到初品Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸。

步骤四：将初品Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸纯化得到最终的Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸产品。

步骤五-重结晶：将初品Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸溶于乙酸乙酯，加入氯化钠溶液洗涤，静置分层后取乙酸乙酯层，加热浓缩至有晶膜生成，停止加热，加入Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸晶种，Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸晶种与Thr的质量之比为1:50-80。完全结晶后，取晶体即得。

参考文献

[1]成都市科隆化学品有限公司. 一种Fmoc-Thr（tBu）-OH的制备方法:CN201811114949.9[P]. 2019-01-18.