本文将介绍两种改进的方法，用于合成三氟柳。这些方法旨在克服传统合成过程中存在的问题，提高产率并减少能耗。
简介：三氟柳(triflusal)属于水杨酸类母核结构，在临床上广泛应用于预防中风和心肌梗塞，是一种疗效确切，安全可靠的药物。三氟柳和阿司匹林同为抗血小板类药物，两者在结构上也有较大的相似。其疗效优于阿司匹林，而副作用比阿司匹林轻。
刘山报道采用三氟甲基水杨酸与醋酐在碘催化下制备三氟柳的方法;而周卫国等综述了合成阿司匹林所用催化剂，指出酸性催化剂催化时合成阿司匹林的收率更高，而且浓硫酸催化时生产成本更低。
具体合成：
1. 方法一：以三氟甲基水杨酸为原料通过一步合成目标产物三氟柳。具体步骤如下：
（1）合成：
在100 mL三口烧瓶中加入对三氟甲基水杨酸20.6 g，60 mL乙酸酐并搅 拌使其全部溶解。水浴升温至70℃时，在不断搅拌的条件下用恒压加液漏斗缓慢滴加浓硫酸1 mL，溶液变得清澈透明。控温70℃搅拌反应2 h后，将反应液倒入事先准备好的150 mL纯水中，不断搅拌5 min后，于低于10℃条件下(冷柜中)静置18 h，析出大量白色晶体。抽滤，滤饼用少量纯水洗涤3遍 (洗至无醋酸味)。送至40℃真空干燥得三氟柳粗品19.25 g，收率77.6%。
（2）纯化
将上步所得的19.25 g 三氟柳粗品加入10倍量的四氢呋喃和石油醚混合 溶液四氢呋喃-石油醚60～90℃(6∶94)中，水浴加热至70℃，搅拌回流;加入活性炭适量(约1%)，回流20 min;趁热过滤，收集滤液;将滤液在低于10℃ 条件下放冷析晶。抽滤，将滤渣送至40℃真空干燥至干燥失重合格。得三氟柳精制品17.05 g;收率84.3%。
2. 方法二：以乙酸酐为酰化试剂和多聚磷酸为催化剂在50℃下反应30 m in制得了高产率且高纯度的三氟柳。具体步骤如下：
在500 ml三颈瓶内加入计量的4-三氟甲基水杨酸、乙酸酐和催化剂,并在搅拌下升温至50℃,且在此温度下反应30 min,后将温度降至0℃,向反应液中滴加入冰水,并使温度维持在20℃以下, 剧烈搅拌至晶体完全析出,过滤、干燥得产品。
以乙酸酐为酰化剂,工艺路线简单,产率高,时间短,毒性小,更适合大生产。同时采用多聚磷酸为催化剂,避开了浓硫酸催化剂的腐蚀性和碘等催化剂的毒性,。以多聚磷酸为催化剂、n(4-三氟甲基水杨酸)∶n(乙酸酐)=1∶3、并在50℃反应30 min为该三氟柳合成方法的最佳反应条件。
参考文献：
[1]吕晓燕,周亚球,徐奎等. 三氟柳的合成工艺研究 [J]. 安徽医药, 2011, 15 (05): 553-555.
[2]段艳冰,刘实,陆晓和. 抗血小板凝集药物三氟柳的合成 [J]. 中国实验方剂学杂志, 2011, 17 (07): 80-81. DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.2011.07.093
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