庚酸炔诺酮是一种重要的合成雌激素类药物，其合成方法一直备受关注。本文将介绍庚酸炔诺酮的合成路线，为药物研发和生产提供参考。
背景：庚酸炔诺酮(Norethisterone enanthate )为长效孕激素，肌注后贮存在肌肉组织中逐步缓慢释放而发挥长效避孕作用。其主要作用为抑制排卵，尚能影响宫颈粘液稠度和抑制子宫内膜生长发育。单用肌注 1 次 200mg，作用可维持 2~3 个月，可作为 2 个月一针的长效避孕药。本品与戊酸雌二醇配伍，组成复方庚炔诺酮针剂，每月注射 1 次，作用可维持 30 日，对月经周期的控制效果明显优于单用庚炔诺酮针。目前，国内仅有浙江某制药公司生产原料药及复方针剂，是国内定点生产的计划生育品种，适用于健康育龄妇女避孕用，尤其适用于不能耐受或坚持服用口服避孕片以及放置宫内节育器易脱落者。
合成：
1. 路线一，以炔诺酮为原料，在吡啶或对甲苯磺酸存在下，与庚酸酐酯化，获得 3,17-位双庚酸酯和 17-位庚酸酯的混合物，再水解双酯得到庚酸炔诺酮。
该工艺收率为 62%(质量收率)，由于水解条件较难控制，产物中容易混入炔诺酮或炔诺酮双庚酸酯，影响产品质量。
2. 路线二，以 4-二甲胺基吡啶(DMAP)作酰化剂，以苯作溶剂酰化炔诺酮的 17-位羟基得到庚酸炔诺酮。
该方法可简易酯化叔醇，且可避免水解引入副产物，产物纯度较高，收率达到 65%(摩尔收率)。
3. 路线三：以 4-二甲胺基吡啶(DMAP)作催化剂，在二氯甲烷溶液中正庚酸直接酯化炔诺酮的 17-位羟基得到庚酸炔诺酮。
该方法可简易酯化叔醇，且可避免水解引入副产物，产物纯度较高，收率达到 75%(摩尔收率)。同时改用二氯甲烷作溶剂，避免使用了一类溶剂苯，且收率是三条路线中最高的。
杂质检测：王咏等人建立了一种炔诺酮衍生物及其中间体的杂质检测分析方法，包括：（1）选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；采用流动相梯度洗脱，流动相的组成为水、甲醇和乙腈；检测波长为230～254nm；（2）取测试样品炔诺酮衍生物或其中间体适量，精密称定甲醇溶解并稀释成一定浓度的样品溶液，摇匀，进样，在适当流速和柱温下进行高效液相色谱分析，记录色谱图。该方法可快速准确的实现炔诺酮衍生物的杂质分析，尤其适用于庚酸炔诺酮的杂质分析，同时可用于炔诺酮衍生物中间体的杂质分析，可有效追踪合成过程中产生的杂质。
参考文献：
[1] 方丽. 庚酸炔诺酮杂质研究与控制[D]. 浙江:浙江工业大学,2015.
[2] 杨培娟,宋思,杨秋英,等. 含不同生物活性的甾体激素避孕药对中国妇女脂代谢的影响[J]. 中国计划生育学杂志,2000, (10):439-445.
[3] 浙江仙琚制药股份有限公司. 一种炔诺酮衍生物及其中间体的杂质检测分析方法:CN201410358984.0[P]. 2016-01-27.
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